ИЗУЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ТУГОУХОСТИ / ГЛУХОТЫ В РЕСПУБЛИКЕ ТЫВА. СООБЩЕНИЕ II. ОЦЕНКА СПЕКТРА МУТАЦИЙ В ГЕНЕGJB2 (CX26) И ИХ ВКЛАДА В ЭТИОЛОГИЮ ПОТЕРИ СЛУХА

Представлены результаты изучения генетической компоненты потери слуха, обусловленной мутациями в гене GJB2 (Сх26), у 201 больного из Республики Тыва с врождённой или возникшей в раннем детском возрасте нейросенсорной тугоухостью III—IV степени/глухотой. Рецессивные мутации в гене GJB2 p.W172C (c.516G>C), IVS1+1G>A (с.-23+1G>A), c.235delC, p.V37I (c.109G>A), c.299_300delAT, с.35delG) в гомозиготном, компаунд-гетерозиготном или гетерозиготном состояниях были выявлены у 70 больных (34,8% обследованных), у 38 из которых (18,9%) обнаружено две GJB2-мутации, а у 32 (15,9%) — только одна мутация в гене GJB2. Мутационный спектр гена GJB2 в обследованной выборке тувинских больных характеризуется наличием пяти мутаций (p.W172C, IVS1+1G>A, c.235delC, p.V37I, c.299_300delAT) и полиморфных вариантов этого гена p.V27I (c.79G>A), p.E114G (c.341A>G), p.V153I (c.457G>A), p.F191L (c.571T>C), p.I203T (c.608T>C), часто встречающихся в азиатском регионе, а у русских больных выявлена только одна мутация c.35delG, характерная для европейцев. Частота аллелей с мутациями p.W172C, IVS1+1G>A, c.235delC, p.V37I и c.299_300delAT среди всех мутантных хромосом обследованных пациентов-тувинцев — 51,49%, 38,61%, 4,95%, 2,97% и 1,98% соответственно. Суммарная частота гетерозиготного носительства рецессивных мутаций в гене GJB2в популяционной выборке тувинцев (n = 121) составила 11,57% (p.W172C — 4,96%, IVS1+1G>A — 4,13%, p.V37I — 2,48%). Обнаружение мутаций в гене GJB2 в группе пациентов, в анамнезе которых имеются указания на средовые этиологические факторы, предположительно приведшие к потере слуха, свидетельствует о необходимости проведения генетического тестирования и в группе больных с отягощённым анамнезом. Выявленные нами семейные (наследуемые) случаи «Сх26-негативной» потери слуха в Республике Тыва свидетельствуют о наличии других, пока не установленных, генов, ассоциированных с этой патологией. Доля больных с потерей слуха, обусловленной наличием двух рецессивных мутаций в гене GJB2 (18,9%), является минимальной оценкой доли наследственной тугоухости у населения Тывы. 

1. Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Неолит и эпоха бронзы. — Новосибирск: Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН, 1996. — 143 с.

2. Бады-Хоо М.С., Посух О.Л., Зоркольцева И.В. и др. Изучение наследственных форм тугоухости / глухоты в Республике Тыва Cообщение I. Эпидемиология нарушений слуха в Республике Тыва // Медицинская генетика. — 2014. — Т. 13, №1. — С. 17—26.

3. Барашков Н.А., Джемилева Л.У., Федорова С.А. и др. Мутации гена коннексина 26 (GJB2) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью в Республике Саха (Якутия) // Вестник оторинолар. — 2008. — №5. — С. 23—28.

4. Близнец Е.А., Галкина В.А., Матющенко Г.Н. и др. Изменения в гене коннексина 26 — GJB2 — при нарушениях слуха у российских пациентов: результаты многолетней молекулярной диагностики наследственной несиндромальной тугоухости // Генетика. — 2012. — Т. 48, №1. — С. 112—124.

5. Божкова В.П., Хашаев З.Х., Магомедов Ш.М. Изучение наследственных нарушений слуха у детей Северного Кавказа // Фундаментальные исследования. — 2011. — №5. — С. 23—27.

6. Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX в.). — Якутск: Изд-во ЯГУ, 2004. — 104 с.

7. Журавский С.Г., Иванов С.А., Тараскина А.Е. и др. Распространение «глухой» мутации 35delG гена GJB2 среди здорового населения Северо-Западного региона России // Медицинский академический журнал. — 2009. — Т. 9. — С. 41—45.

8. Зинченко (Мамедова) Р.А., Галкина В.А., Ельчинова Г.И. и др. Распространенность и молекулярно-генетическое типирование несиндромальной нейросенсорной тугоухости в республике Чувашия // Генетика. — 2003. — Т. 39, №9. — С. 1275—1284.

9. Маннай-оол М.Х. Тувинцы: происхождение и формирование этноса. — Новосибирск: Наука, 2004. — 166 с.

10. Маркова Т.Г., Мегрелишвилли С.М., Зайцева Н.Г. и др. ДНК-диагностика при врожденной и ранней детской тугоухости/глухоте // Вестник оторинолар. — 2002. — №6. — С. 12—15.

11. Маркова Т.Г. Генодиагностика и профилактика наследственных форм тугоухости: несиндромальная нейросенсорная тугоухость // Рос. оторинолар. — 2007. — №2. — С. 55—62.

12. Маркова Т.Г., Поляков А.В., Кунельская Н.Л. Клиника нарушений слуха, обусловленных изменениями в гене коннексина 26 // Вестник оторинолар. — 2008. — №2. — С. 4—9.

13. Некрасова Н.Ю., Шагина И.А., Петрин А.Н. и др. Частота мутации 35delG в гене коннексина 26 у детей, страдающих ранней детской нейросенсорной тугоухостью // Медицинская генетика. — 2002. — Т. 1, №6. — С. 290—294.

14. Осетрова А.А., Шаронова Е.И., Российская Т.Г. и др. Изучение генетических причин врожденной и ранней детской тугоухости в специализированных школах для детей с нарушением слуха в Кировской области // Медицинская генетика. — 2010. — №9. — С. 30—40.

15. Потапов Л.П. Этнический состав и происхождение алтайцев. Историко-этнографический очерк. — Л.: Наука, 1969. — 196 с.

16. Сердобов Н.А. История формирования тувинской нации. — Кызыл: Тувинское книжное изд-во, 1971. — 482 с.

17. Хидиятова И.М., Джемилева Л.У., Хабибуллин Р.М. и др. Анализ частоты мутации 35delG в гене коннексина 26(GJB2) у больных с несиндромальной аутосомно-рецессивной глухотой из Башкортостана и в популяциях народов Волго-Уральского региона // Молекулярная биология. — 2002. — Т. 36, №3. — С. 438—441.

18. Шаронова Е.И., Осетрова А.А., Зинченко Р.А. Наследственные нарушения слуха в Кировской области // Якутский медицинский журнал. — 2009. — №2(29). — С. 28—31.

19. Шокарев Р.А., Амелина С.С., Кривенцова Н.В. и др. Генетико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственной тугоухости в Ростовской области // Медицинская генетика. — 2005. — Т. 4, №12. — С. 556—567.

20. Adzhubei I.A., Schmidt S., Peshkin L. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat. Methods. — 2010. — Vol. 7(4). — P. 248—249.

21. Ballana E., Ventayol M., Rabionet R. et al. Connexins and deafness Homepage. World wide web URL: http://www.crg.es/deafness (2014).

22. Barashkov N.A., Dzhemileva L.U., Fedorova S.A. et al. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect // J. Hum. Genet. — 2011. — Vol. 56. — P. 631—639.

23. Ben Said M., Dhouib H., BenZina Z. et al. Segregation of a new mutation in SLC26A4 and p.E47X mutation in GJB2 within a consanguineous Tunisian family affected with Pendred syndrome // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2012. — Vol. 76(6). — P. 832—836.

24. Dai P., Yu F., Han B. et al. GJB2 mutation spectrum in 2,063 Chinese patients with nonsyndromic hearing impairment // J. Transl. Med. — 2009. — Vol. 7. — P. 26.

25. Everett L.A., Glaser B., Beck J.C. et al. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS) // Nat. Genet. — 1997. — Vol. 17(4). — P. 411—422.

26. Gasparini P., Rabionet R., Barbujani G. et al. High carrier frequency of the 35delG deafness mutation in European populations // Eur. J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 8. — P. 19—23.

27. Hamelmann C., Amedofu G.K., Albrecht K. et al. Pattern of connexin 26 (GJB2) mutations causing sensorineural hearing impairment in Ghana // Hum. Mutat. — 2001. — Vol. 18. — P. 84—85.

28. Huang S., Han D., Wang G. et al. Sensorineural hearing loss caused by mutations in two alleles of both GJB2 and SLC26A4 genes // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2013. — Vol. 77(3). — P. 379—383.

29. Kelley P.M., Harris D.J., Comer B.C. et al. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss // Am. J. Hum. Genet. — 1998. — Vol. 62(4). — P. 792—799.

30. Kenna M.A., Rehm H.L., Robson et al. Additional clinical manifestations in children with sensorineural hearing loss and biallelic GJB2 mutations: who should be offered GJB2 testing? // Am. J. Med. Genet. A. — 2007. — Vol. 143A (14) — P. 1560—1566.

31. Kikuchi T., Kimar R.S., Paul D.L. et al. Gap junctions in the rat cochlea: immunohistochemical and ultrastructural analysis // Anat. Embryol. — 1995. — Vol. 191. — P. 101—118.

32. Liu X.Z., Xia X.J., Ke X.M. et al. The prevalence of connexin 26 (GJB2) mutations in the Chinese population // Hum. Genet. — 2002. — Vol. 111(4—5). — P. 394—397.

33. Mount D.B., Romero M.F. The SLC26 gene family of multifunctional anion exchangers // Pflugers Arch. — 2004. — Vol. 447(5). — P. 710—721.

34. Morell R.J., Kim H.J., Hood L.J. et al. Mutations in the connexin 26 gene (GJB2) among Ashkenazi Jews with nonsyndromic recessive deafness // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 1500—1505.

35. Nance W.E., Liu X.Z., Pandya A. Relation between choice of partner and high frequency of connexin-26 deafness // Lancet. — 2000. — Vol. 356(9228). — P. 500—501.

36. Ohtsuka A., Yuge I., Kimura S. et al. GJB2 deafness gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation // Hum. Genet. — 2003. — Vol. 112(4). — P. 329—333.

37. Park H.J., Hahn S.H., Chun Y.M. et al. Connexin26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss // Laryngoscope. — 2000. — Vol. 110. — P. 1535—1538.

38. Posukh O., Pallares-Ruiz N., Tadinova V. et al. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population // BMC Med. Genet. — 2005. — Vol. 6(1). — P. 12.

39. Ramchander P.V., Nandur V.U., Dwarakanath K. et al. Prevalence of Cx26 (GJB2) gene mutation causing recessive nonsyndromic hearing imparment in India // Int. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol. 5. — P. 241—246.

40. Salvador M.Q., Fox M.A., Schimmenti L.A. et al. Homozygosity for the connexin-26 167delT mutation in an Ashkenazi Jewish family. (Abstract). Annual Meeting, American Society of Human Genetics, Philadelphia, PA // Am. J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 67 (Suppl. 2). — P. 202.

41. Sirmaci A., Akcayoz-Duman D., Tekin M. The c.IVS1+1G>A mutation in the GJB2 gene is prevalent and large deletions involving the GJB6 gene are not present in the Turkish population // J. Genet. — 2006. — Vol. 85, №3. — P. 213—216.

42. Stenson P.D., Mort M., Ball E.V. et al. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine // Hum. Genet. — 2014. — Vol. 133(1). — P. 1—9.

43. Tekin M., Xia X.J., Erdenetungalag R. et al. GJB2 mutations in Mongolia: complex alleles, low frequency, and reduced fitness of the deaf // Ann. Hum. Genet. — 2010. — Vol. 74(2). — P. 155—164.

44. Van Camp G., Smith R.J.H. Hereditary Hearing Loss Homepage. URL: http://webhost.ua.ac.be/hhh (2014).

45. Venail F., Roux A.F., Pallares-Ruiz N. et al. Nonsyndromic 35 delG mutation of the connexin 26 gene associated with deafness in syndromic children: two case reports // Laryngoscope. — 2004. — Vol. 114(3). — P. 566—569.

46. Wattanasirichaigoon D., Limwongse C., Jariengprasert C. et al. High prevalence of V37I genetic variant in the connexin-26 (GJB2) gene among non-syndromic hearing-impaired and control Thai individuals // Clin. Genet. — 2004. — Vol. 66. — P. 452—460.

47. Wilch E., Azaiez H., Fisher R.A. et al. A novel DFNB1 deletion allele supports the existence of a distant cis-regulatory region that controls GJB2 and GJB6 expression // Clin. Genet. — 2010. — Vol. 78(3). — P. 267—274.

48. Wiley S., Choo D., Meinzen-Derr J. et al. GJB2 mutations and additional disabilities in a pediatric cochlear implant population // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2006. — Vol. 70(3). — P. 493—500.

49. Yuan Y., You Y., Huang D. et al. Comprehensive molecular etiology analysis of nonsyndromic hearing impairment from typical areas in China // J. Transl. Med. — 2009. — Vol. 7. — P. 79.