Редкие варианты гена WFS1 у лиц с фенотипом моногенного сахарного диабета

Патогенные варианты в гене WFS1 играют ключевую роль в этиологии синдрома Вольфрама – редкого наследственного заболевания, характеризующегося инсулинозависимым сахарным диабетом, атрофией зрительного нерва и рядом других клинических проявлений, тяжесть которых может различаться. В исследование были включены 518 человек: 318 неродственных пациентов с фенотипом моногенного сахарного диабета и 200 их кровных родственников. С использованием технологии секвенирования нового поколения выявлены редкие варианты в гене WFS1 (c.1943G>A (p.Trp648*), c.2225G>A (p.Cys742Tyr), c.1124G>A (p.Arg375His) и c.1336A>C (p.Ser446Arg)). Клиническая картина у пациентов варьировала от изолированного сахарного диабета до сочетания эндокринных, сенсорных и неврологических нарушений при носительстве одного и того же варианта. Полученные данные указывают на выраженную фенотипическую гетерогенность и необходимость комплексного подхода к диагностике моногенных форм сахарного диабета, включающего расширенное клиническое обследование и интерпретацию результатов генетического тестирования.

1. Yamada T., Ishihara H., Tamura A., et al. WFS1-deficiency increases endoplasmic reticulum stress, impairs cell cycle progression and triggers the apoptotic pathway specifically in pancreatic beta-cells. Hum Mol Genet. 2006;15(10):1600-9.

2. Дедов И.И., Белая Ж.Е., Никонова Т.В., Смирнова О.М. Генетические синдромы, ассоциированные с сахарным диабетом: синдром Вольфрама. Проблемы Эндокринологии. 2005;51(5):52-55.

3. Barrett T.G., Bundey S.E., Macleod A.F. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet. 1995;346(8988):1458-63.

4. Pilley S.F., Thompson H.S.. Familial syndrome of diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, and deafness (didmoad) in childhood. Br J Ophthalmol.1976;(60):294–298.

5. Gong Y., Xiong L., Li X., et al. A novel mutation of WFS1 gene leading to increase ER stress and cell apoptosis is associated an autosomal dominant form of Wolfram syndrome type 1. BMC Endocr Disord. 2021;21(1):76.

6. Morikawa S., Tajima T., Nakamura A., et al. A novel heterozygous mutation of the WFS1 gene leading to constitutive endoplasmic reticulum stress is the cause of Wolfram syndrome. Pediatr Diabetes. 2017;18(8):934-941.

7. Bonnycastle L.L., Chines P.S., Hara T., et al. Autosomal dominant diabetes arising from a Wolfram syndrome 1 mutation. Diabetes. 2013;62(11):3943-50.

8. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2013. Diabetes Care. 2013;(36):11-66.

9. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;(17):405–423.

10. Li Y., Gong S., Li M., et al. The genetic and clinical characteristics of WFS1 related diabetes in Chinese early onset type 2 diabetes. Sci Rep. 2023;13(1):9127.

11. Zhu M., Li Y., Dong G., et al. Prevalence and phenotypic features of diabetes due to recessive, non-syndromic WFS1 mutations. Eur J Endocrinol. 2021;186 (2):163-170. .

12. Li M., Wang S., Xu K., et al. High Prevalence of a Monogenic Cause in Han Chinese Diagnosed With Type 1 Diabetes, Partly Driven by Nonsyndromic Recessive WFS1 Mutations. Diabetes. 2020; 69(1): 121-126.

13. Menon J.C., Singh P., Archana A., et al. High Frequency of Recessive WFS1 Mutations Among Indian Children With Islet Antibody-negative Type 1 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2024;20;109(3):e1072-e1082.

14. Zalloua P.A., Azar S.T., Delépine M., et al. WFS1 mutations are frequent monogenic causes of juvenile-onset diabetes mellitus in Lebanon. Hum Mol Genet. 2008;15;17(24):4012-21.

15. Rohayem J., Ehlers C., Wiedemann B., et al. Diabetes and neurodegeneration in Wolfram syndrome: a multicenter study of phenotype and genotype. Diabetes Care. 2011;34(7):1503-10.

16. De Franco E., Flanagan S.E., Yagi .T, et al. Dominant ER StressInducing WFS1 Mutations Underlie a Genetic Syndrome of Neonatal/Infancy-Onset Diabetes, Congenital Sensorineural Deafness, and Congenital Cataracts. Diabetes. 2017 Jul;66(7):2044-2053.

17. Kan W., Wang Y., Xue Y., et al A novel heterozygous WFS1 variant of uncertain significance in a patient with early-onset diabetes: a case report. Front Endocrinol. 2026;16:1743282..

18. de Muijnck C., Brink J.B.T., Bergen A.A., et al. Delineating Wolframlike syndrome: A systematic review and discussion of the WFS1-associated disease spectrum. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):641-654.

19. Wu L., Zhang J., Li D., et al. Novel WFS1 variants are associated with different diabetes phenotypes. Front Genet. 2024 Aug 16;15:1433060