Ассоциация полиморфизма rs1800795 гена интерлейкина-6, уровня интерлейкина-6 с наличием и тяжестью коронарного атеросклероза

Введение. Коронарный атеросклероз остается ведущей причиной смертности, в основе патогенеза коронарного атеросклероза лежит воспаление. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) − ключевой провоспалительный цитокин. Полиморфизм rs1800795 гена интерлейкина-6 (IL6) может влиять на уровень ИЛ-6, однако данные о его ассоциации с атеросклерозом противоречивы, особенно для российской популяции.

Цель: комплексно оценить ассоциацию полиморфизма rs1800795 гена IL6, уровня ИЛ-6 в плазме с наличием и тяжестью коронарного атеросклероза у пациентов российской популяции.

Методы. В исследование включены 476 пациентов, которым проводилась коронароангиография. Сформированы группы: с атеросклерозом (стеноз ≥50%, n=384) и без него (n=92). Методами ПЦР в реальном времени генотипирован полиморфизм rs1800795, уровень ИЛ-6 определен иммуноферментным анализом. Тяжесть атеросклероза оценена по количеству пораженных артерий и индексу GensiniScore.

Результаты. Уровень ИЛ-6 был значимо выше в группе с атеросклерозом (3,56 vs 2,08 пг/мл; р=0,009) и ассоциировался с его наличием после коррекции на факторы риска развития атеросклероза и прием статинов (ОШ=4,26; 95% ДИ: 1,22–14,81). Концентрация ИЛ-6 достоверно возрастала с увеличением количества пораженных артерий (р=0,02) и слабо коррелировала с индексом GensiniScore (r=0,15, p=0,04). Носители генотипа С/С имели достоверно более низкие уровни ИЛ-6 (3,76 vs 5,26 пг/мл, р=0,04). Генотип С/С был ассоциирован с меньшей вероятностью атеросклероза при однофакторном анализе (ОШ=0,55; 95% ДИ: 0,32–0,95), но не после многофакторной коррекции (ОШ=0,57; 95% ДИ: 0,31–1,05).

Выводы. Повышенный уровень ИЛ-6 является независимым фактором риска наличия и тяжести коронарного атеросклероза. Генотип С/С rs1800795 ассоциирован со сниженным уровнем ИЛ-6 и демонстрирует тенденцию к защитному эффекту, однако эта ассоциация не является независимой от традиционных факторов риска развития атеросклероза.

1. Libby P., Buring J.E., Badimon L., et al. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):56. doi: 10.1038/s41572-019-0106-z

2. Ross R. Atherosclerosis -- an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340(2):115-126. doi: 10.1056/NEJM199901143400207

3. Schuett H., Luchtefeld M., Grothusen C., et al. How much is too much? Interleukin-6 and its signalling in atherosclerosis. Thromb Haemost. 2009;102(2):215-222. doi: 10.1160/TH09-05-0297

4. Ruscitti P., Cipriani P., Di Benedetto P., et al. Monocytes from patients with rheumatoid arthritis and type 2 diabetes mellitus display an increased production of interleukin (IL)-1β via the nucleotidebinding domain and leucine-rich repeat containing family pyrin 3 (NLRP3)-inflammasome activation: a possible implication for therapeutic decision in these patients. Clin Exp Immunol. 2015;182(1):35-44. doi: 10.1111/cei.12667

5. Fishman D., Faulds G., Jeffery R., et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest. 1998;102(7):1369-1376. doi: 10.1172/JCI2629

6. Ridker P.M., Pare G., Parker A., et al. Loci related to metabolicsyndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study. Am J Hum Genet. 2008;82(5):1185-1192. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.03.015

7. Brull D.J., Montgomery H.E., Sanders J., et al. Interleukin-6 gene -174g>c and -572g>c promoter polymorphisms are strong predictors of plasma interleukin-6 levels after coronary artery bypass surgery. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(9):1458-1463. https://doi.org/10.1161/hq0901.094280

8. Sie M.P., Sayed-Tabatabaei F.A., Oei H.H., et al. Interleukin 6-174 g/c promoter polymorphism and risk of coronary heart disease: results from the Rotterdam study and a meta-analysis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(1):212-217. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000194099.65024.17

9. Humphries S.E., Luong L.A., Ogg M.S., et al. The interleukin-6 -174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J. 2001;22(24):2243-2252. doi: 10.1053/euhj.2001.2678

10. Borges M.C., Haycock P.C., Zheng J., et al. Role of circulating polyunsaturated fatty acids on cardiovascular diseases risk: analysis using Mendelian randomization and fatty acid genetic association data from over 114,000 UK Biobank participants. BMC Med. 2022;20(1):210. doi: 10.1186/s12916-022-02399-w

11. Gensini G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am J Cardiol. 1983;51:606. doi: 10.1016/s0002-9149(83)80105-2

12. Sole X., Guino E., Valls J., et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics 2006; 22: 1928-1929. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268

13. Kaptoge S., Seshasai S.R., Gao P., et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated metaanalysis. Eur Heart J. 2014;35(9):578-589. doi: 10.1093/eurheartj/eht367

14. Sarwar N., Butterworth A.S., Freitag D.F., et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative metaanalysis of 82 studies. Lancet. 2012;379(9822):1205-1213. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61931-4

15. Libby P. Inflammation during the life cycle of the atherosclerotic plaque. Cardiovasc Res. 2021;117(13):2525-2536. doi: 10.1093/cvr/cvab303

16. Terry C.F., Loukaci V., Green F.R. Cooperative influence of genetic polymorphisms on interleukin 6 transcriptional regulation. J Biol Chem. 2000;275(24):18138-18144. doi:10.1074/jbc.M000379200

17. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318-1330. doi:10.1126/science.aaz1776

18. Ahluwalia T.S., Prins B.P., Abdollahi M., et al. Genome-wide association study of circulating interleukin 6 levels identifies novel loci. Hum Mol Genet. 2021 Apr 27;30(5):393-409. doi: 10.1093/hmg/ddab023.

19. Boyle A.P., Hong E.L., Hariharan M., et al. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB. Genome Res. 2012;22(9):1790-1797. doi:10.1101/gr.137323.112

20. Ward L.D., Kellis M.. HaploReg: a resource for exploring chromatin states, conservation, and regulatory motif alterations within sets of genetically linked variants. Nucleic Acids Res. 2012;40(Database issue):D930-D934. doi:10.1093/nar/gkr917

21. Rai H., Colleran R., Cassese S., et al. Association of interleukin 6 -174 G/C polymorphism with coronary artery disease and circulating IL-6 levels: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Res. 2021 Dec;70(10-12):1075-1087. doi: 10.1007/s00011-021-01505-7.

22. Georges J.L., Loukaci V., Poirier O., et al. Interleukin-6 gene polymorphisms and susceptibility to myocardial infarction: the ECTIM study. Etude Cas-Témoin de l’Infarctus du Myocarde. J Mol Med (Berl). 2001;79(5-6):300-305. doi: 10.1007/s001090100209

23. Lieb W., Pavlik R., Erdmann J., et al. No association of interleukin-6 gene polymorphism (-174 G/C) with myocardial infarction or traditional cardiovascular risk factors. Int J Cardiol. 2004;97(2):205212. doi: 10.1016/j.ijcard.2003.07.038