Генетический ландшафт синдрома Кабуки у российских пациентов: спектр вариантов в генах KMT2D и KDM6A

   Введение. Синдром Кабуки (СК) – редкое наследственное заболевание, основными проявлениями которого являются задержка развития, гипотония и специфический лицевой фенотип, напоминающий грим актеров японского театра Кабуки. СК ассоциирован с вариантами в генах KMT2D и KDM6A, критически важных для модификации гистонов и эмбрионального развития. Несмотря на многочисленные международные исследования, генетический ландшафт СК у российских пациентов остается неизученным.

   Цель: выявить и охарактеризовать спектр молекулярных причин СК в российской когорте пациентов.

   Методы. 37 российским пациентам с клиническим диагнозом СК проведено секвенирования следующего поколения (NGS): секвенирование клинического экзома, полноэкзомное секвенирование (WES) и полногеномное секвенирование (WGS).

   Результаты. Патогенные или вероятно патогенные варианты были выявлены у 22 пациентов. Семи пациентам поставлены альтернативные молекулярные диагнозы. В KMT2D обнаружено 10 делеций со сдвигом рамки считывания, 4 нонсенс-варианта, 2 делеции без сдвига рамки считывания и 4 миссенс-варианта, что согласуется с мировыми базами данных. В гене KDM6A по результатам WES выявлена делеция экзонов 3–4, по результатам WGS обнаружена новая транслокация между хромосомой X и хромосомой 1 с точкой разрыва в интроне 28 гена KDM6A.

   Выводы. Результаты подтверждают описанный ранее спектр вариантов в гене KMT2D и подчеркивают предрасположенность гена KDM6A к CNV и структурным вариантам. Исследование расширяет понимание молекулярной этиологии СК и постулирует важность передовых геномных методов диагностики.

1. Niikawa N., Matsuura N., Fukushima Y., et al. Kabuki make-up syndrome: a syndrome of mental retardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. J Pediatr. 1981;99(4):565-9. doi: 10.1016/s0022-3476(81)80255-7. PMID: 7277096.

2. Kuroki Y., Suzuki Y., Chyo H., et al. A new malformation syndrome of long palpebral fissures, large ears, depressed nasal tip, and skeletal anomalies associated with postnatal dwarfism and mental retardation. J Pediatr. 1981;99(4):570-3. doi: 10.1016/s0022-3476(81)80256-9. PMID: 7277097.

3. Adam M.P., Hudgins L. Kabuki syndrome : a review. Clin Genet. 2005;67(3):209-19. doi: 10.1111/j.1399-0004.2004.00348.x. PMID: 15691356.

4. Bögershausen N., Gatinois V., Riehmer V., et al. Mutation Update for Kabuki Syndrome Genes KMT2D and KDM6A and Further Delineation of X-Linked Kabuki Syndrome Subtype 2. Hum Mutat. 2016;37(9):847-64. doi: 10.1002/humu.23026.

5. Adam M.P., Banka S., Bjornsson H.T., et al. Kabuki syndrome: international consensus diagnostic criteria. J Med Genet. 2019 Feb;56(2):89-95. doi: 10.1136/jmedgenet-2018-105625.

6. Бескоровайный Н.С, Бескоровайная Т.С. «NGSData» [онлайн-сервис]. URL: http://ngs-data.ru

7. Cocciadiferro D., Augello B., De Nittis P., et al. Dissecting KMT2D missense mutations in Kabuki syndrome patients. Hum Mol Genet. 2018;27(21):3651-3668. doi: 10.1093/hmg/ddy241.

8. Hannibal M.C., Buckingham K.J., Ng S.B., et al. Spectrum of MLL2 (ALR) mutations in 110 cases of Kabuki syndrome. Am J Med Genet A. 2011;155A(7):1511-6. doi: 10.1002/ajmg.a.34074.

9. Bögershausen N., Gatinois V., Riehmer V., et al. Mutation Update for Kabuki Syndrome Genes KMT2D and KDM6A and Further Delineation of X-Linked Kabuki Syndrome Subtype 2. Hum Mutat. 2016;37(9):847-64. doi: 10.1002/humu.23026.

10. Murakami H., Tsurusaki Y., Enomoto K., et al. Update of the genotype and phenotype of KMT2D and KDM6A by genetic screening of 100 patients with clinically suspected Kabuki syndrome. Am J Med Genet A. 2020;182(10):2333-2344. doi: 10.1002/ajmg.a.61793.

11. Paděrová J., Holubová A., Simandlová M., et al. Molecular genetic analysis in 14 Czech Kabuki syndrome patients is confirming the utility of phenotypic scoring. Clin Genet. 2016;90(3):230-7. doi: 10.1111/cge.12754.

12. Butcher D.T., Cytrynbaum C., Turinsky A.L., et al. CHARGE and Kabuki Syndromes: Gene-Specific DNA Methylation Signatures Identify Epigenetic Mechanisms Linking These Clinically Overlapping Conditions. Am J Hum Genet. 2017;100(5):773-788. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.04.004.

13. Hamaguchi Y., Mishima H., Kawai T. et al. Identification of unique DNA methylation sites in Kabuki syndrome using whole genome bisulfite sequencing and targeted hybridization capture followed by enzymatic methylation sequencing. J Hum Genet. 2022; 67:711–720. doi: 10.1038/s10038-022-01083-4.

14. Niceta M., Ciolfi A., Ferilli M., et al. DNA methylation profiling in Kabuki syndrome: reclassification of germline KMT2D VUS and sensitivity in validating postzygotic mosaicism. Eur J Hum Genet. 2024;32(7):819-826. doi: 10.1038/s41431-024-01597-9.