Молекулярно-генетическое и клинико-диагностическое решение случая сочетания колобомы зрительного нерва и слабовыраженных нарушений структуры радужки

   Случаи ассоциации несинонимичных вариантов в гене PAX6 со сложными глазными фенотипами находятся в фокусе внимания лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ. В сообщении обсуждаются результаты молекулярной диагностики уникального клинического случая сочетания едва заметного поражения радужки с колобомой зрительного нерва и подробности фенотипа пациентки. Пациентке 29 лет с диагнозом врожденная патология органа зрения и частичная атрофия зрительного нерва проведено офтальмологическое обследование, секвенирование по Сэнгеру гена PAX6, MLPA хромосомной области 11p13 и анализ полного экзома. Таргетное секвенирование выявило несинонимичный вариант в гене PAX6 NM_000280.4(PAX6):c.341A>G p.(Asn114Ser) в гетерозиготном состоянии, квалифицированный как вариант неизвестного клинического значения. Вариант пробанда выявлен у здоровой матери. При полноэкзомном секвенировании у пациентки обнаружен несинонимичный вариант в гене MAB21L2: NM_006439.5:c.134T>A p.(Val45Glu) в гетерозиготном состоянии. Вариант не встречается в выборке здоровых индивидов, программы предсказания патогенности расценивают его как повреждающий функцию. Патогенные варианты гена MAB21L2 описаны у пациентов с двусторонней колобомой, колобомой сетчатки в сочетании с аномалиями скелета или без них с аутосомно-доминантным типом наследования. Вариант не обнаружен у здоровой матери. Несмотря на высокую консервативность гена PAX6 и редкость доброкачественных несинонимичных замен в парном домене, для доказательства каузативности миссенс вариантов в PAX6 необходимо получение дополнительных данных, исследование сегрегации варианта в семье и секвенирование полного экзома. Пациентке установлен диагноз колобоматозный микрофтальм.

1. Tzoulaki I., White I.M., Hanson I.M. Pax6 mutations: Genotype-phenotype correlations. BMC Genet. 2005;6:27.

2. Azuma N., Yamaguchi Y., Handa H. et al. Mutations of the PAX6 gene detected in patients with a variety of optic-nerve malformations. Am J Hum Genet. 2003;72(6):1565-70.

3. Vasilyeva T.A., Marakhonov A.V., Voskresenskaya A.A. et al. Epidemiology of PAX6 Gene Pathogenic Variants and Expected Prevalence of PAX6-Associated Congenital Aniridia across the Russian Federation: A Nationwide Study. Genes (Basel). 2023;14(11):2041.

4. Jumper J., Evans R., Pritzel A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583-589.

5. Mirdita M., Schütze K., Moriwaki Y. et al. ColabFold: making protein folding accessible to all. Nat Methods. 2022;19(6):679-682.

6. http://gnomad.broadinstitute.org/

7. Deml B., Kariminejad A., Borujerdi R.H., et al. Mutations in MAB21L2 result in ocular coloboma, microcornea and cataracts. PLoS Genet. 2015;11(2):e1005002. doi: 10.1371/journal.pgen.1005002.

8. http://www.omim.org/

9. Wycliffe R., Plaisancie J., Leaman S. et al. Developmental delay during eye morphogenesis underlies optic cup and neurogenesis defects in mab21l2u517 zebrafish mutants. Int J Dev Biol. 2021;65(4-5-6):289-299.