Наследственные нарушения копийности локусов BRCA1/2 у больных раком молочной железы и яичника

   Тестирование наследственных патогенных вариантов в генах BRCA1/2 сегодня стандартный компонент обследования пациенток с раком молочной железы и яичника. Как правило, ДНК-тестирование ограничивается идентификацией точковых мутаций и микроделеций/инсерций и практически не учитывает другие виды аберраций. Анализ CNV на данных таргетного NGS-исследования образцов ДНК больных раком молочной железы (n = 3925) и яичников (n = 1175) проводили инструментом gCNV GATK. Последующая верификация биоинформатически предсказанных нарушений копийности экзонов генов BRCA1/2 проводилась методом цифровой капельной ПЦР. В результате было обнаружено 35/5149 (0,7%) случаев с наследственными крупными перестройками в генах BRCA1 (n = 31) и BRCA2 (n = 4). Самым частым вариантом оказался BRCA1 exon 1-2 del (n = 11). Молодой возраст постановки диагноза, как и для микромутаций в этих генах, значительно повышает вероятность обнаружения CNV-мутаций (рак молочной железы: 21/2294 (0,9%) vs 6/1631 (0,4%) p = 0,0247; рак яичников 6/328 (1,8 %) vs 2/847 (0,2 %) p = 0,0062). CNV составляют 5,6 % от всех патогенных вариантов в генах BRCA1/2, что определяет необходимость интеграции анализа CNV в рутинную диагностику наследственных опухолевых синдромов.

1. Han S.A., Kim S.W. BRCA and Breast Cancer-Related High-Penetrance Genes. Adv Exp Med Biol. 2021;1187:473-490. doi: 10.1007/978-981-32-9620-6_25.

2. Barnard M.E., Meeks H., Jarboe E.A., et al. Familial risk of epithelial ovarian cancer after accounting for gynaecological surgery: a population-based study. J Med Genet. 2023;60(2):119-127. doi: 10.1136/jmedgenet-2021-108402.

3. Easton D.F. How many more breast cancer predisposition genes are there? Breast Cancer Res. 1999;1(1):14-7. doi: 10.1186/bcr6.

4. Caputo S.M., Telly D., Briaux A., et al. 5’ Region Large Genomic Rearrangements in the BRCA1 Gene in French Families: Identification of a Tandem Triplication and Nine Distinct Deletions with Five Recurrent Breakpoints. Cancers (Basel). 2021;13(13):3171. doi: 10.3390/cancers13133171.

5. Chandrasekaran D., Sobocan M., Blyuss O., et al. Implementation of Multigene Germline and Parallel Somatic Genetic Testing in Epithelial Ovarian Cancer: SIGNPOST Study. Cancers (Basel). 2021;13(17):4344. doi: 10.3390/cancers13174344.

6. Sokolenko A.P., Sokolova T.N., Ni V.I., et al. Frequency and spectrum of founder and non-founder BRCA1 and BRCA2 mutations in a large series of Russian breast cancer and ovarian cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2020;184(1):229-235. doi: 10.1007/s10549-020-05827-8.

7. Preobrazhenskaya E.V., Bizin I.V., Kuligina E.S., et al. Detection of BRCA1 gross rearrangements by droplet digital PCR. Breast Cancer Res Treat. 2017;165(3):765-770. doi: 10.1007/s10549-017-4357-7.