Клинические, биохимические и молекулярно-генетические особенности российских пациентов с болезнью Ниманна-Пика тип А, В и А/В. Результаты программы селективного скрининга

   Введение. Болезнь Ниманна-Пика, тип А, В и А/В (БНП) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное недостаточностью фермента кислой сфингомиелиназы. Широкий спектр клинических проявлений, сопровождающийся мультиорганными поражениями, а также возраст дебюта первых симптомов болезни на первом году жизни для БНП, тип А и А/В требует повышенной настороженности специалистов различного профиля при консультировании пациентов, а возможность успешного применения патогенетической заместительной ферментной терапии подчеркивает значимость ранней лабораторной диагностики данного заболевания.

   Цель: описать клинические, биохимические и молекулярно-генетические особенности российских пациентов с БНП, тип А, В и А/В, а также представить современные возможности селективного скрининга данного заболевания.

   Методы. Анализ активности кислой сфингомиелиназы проводили в образцах сухих пятен крови 4498 пациентов, поступивших на диагностику в лабораторию медицинской геномики Медико-генетического центра ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с 2013 по 2024 годы в рамках различных программ селективного скрининга. Молекулярно-генетическая диагностика при снижении у пациентов активности сфингомиелиназы осуществлялась с использованием секвенирования по Сэнгеру.

   Результаты. Впервые в России представлены клинические и молекулярно-генетические особенности репрезентативной когорты 20 российских пациентов с БНП, тип А, В и А/В, а также описаны современные возможности селективного скрининга данного заболевания с применением метода тандемной масс-спектрометрии на первом этапе. Было выявлено 24 различных каузальных варианта гена SMPD1 у 20 российских пациентов. Анализ семейного анамнеза позволил установить высокую частоту (37 %) пациентов, рожденных от близкородственных браков.

1. Vanier M.T. Chapter 176 – Niemann–Pick diseases. In Handbook of Clinical Neurology. Ed(s): Dulac O., Lassonde M., Sarnat H.B. 2013; 113: 1717–21. doi: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1

2. Crocker A.C. The cerebral defect in Tay-Sachs disease and Niemann-Pick disease. Journal of Neurochemistry. 1961;7(1):69–80. doi: 10.1111/j.1471-4159.1961.tb13499.x

3. Wasserstein M.P., Desnick R.J., Schuchman E.H., et al. The Natural History of Type B Niemann-Pick Disease: Results From a 10-Year Longitudinal Study. Pediatrics. 2004;114(6):e672–7. doi: 10.1542/peds.2004-0887

4. McGovern M.M., Lippa N., Bagiella E., et al. Morbidity and mortality in type B Niemann–Pick disease. Genetics in Medicine. 2013;15(8):618–23. doi: 10.1038/gim.2013.4

5. varsome.com/gene/hg38/SMPD1.

6. Zampieri S., Filocamo M., Pianta A., et al. SMPD1 mutation update: Database and comprehensive analysis of published and novel variants. Human Mutation. 2016;37(2):139–47. doi: 10.1002/humu.22923

7. Pan Y.W., Tsai M.C., Yang C.Y., et al. Enzyme replacement therapy for children with acid sphingomyelinase deficiency in the real world: A single center experience in Taiwan. Molecular genetics and metabolism reports. 2023;34:100957. doi: 10.1016/j.ymgmr.2023.100957

8. Sinha D.B., Simpson W.L., Ting A., et al. Benefits of early intervention with olipudase alfa in symptomatic children with acid sphingomyelinase deficiency: A sibling case-comparison study. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2025;43:101210. doi: 10.1016/j.ymgmr.2025.101210

9. Legnini E., Orsini J.J., Mühl A., et al. Analysis of acid sphingomyelinase activity in dried blood spots using tandem mass spectrometry. Annals of laboratory medicine. 2012;32(5):319–23. doi: 10.3343/alm.2012.32.5.319

10. Chang S., Zhan X., Liu Y., et al. Newborn Screening for 6 Lysosomal Storage Disorders in China. JAMA network open. 2024;7(5):e2410754. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.10754

11. Wittmann J., Karg E., Turi S., et al. Newborn screening for lysosomal storage disorders in hungary. JIMD reports. 2012;6:117–25. doi: 10.1007/8904_2012_130

12. Hickey R.E, Baker J. Newborn screening for acid sphingomyelinase deficiency in Illinois: A single center’s experience. Journal of inherited metabolic disease. 2024;47(6):1363–70. doi: 10.1002/jimd.12780

13. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23, DOI: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

14. Савостьянов К. В. Современные алгоритмы генетической диагностики редких наследственных болезней у российских пациентов. М.: ФГАУ «НМИЦ здоровья детей Минздрава России». 2022. 454 с.

15. Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Basargina E.N., et al. Selective screening and molecular characteristics of Russian patients with Pompe disease. LO Badalyan Neurological Journal. 2021;2(4):203–15. DOI: 10.46563/2686-8997-2021-2-4-203-215

16. Savostyanov K., Pushkov A., Zhanin I., et al. Genotype–Phenotype Correlations in 293 Russian Patients with Causal Fabry Disease Variants. Genes. 2023;14(11):2016. doi: 10.3390/genes14112016

17. Gragnaniello V., Cazzorla C., Gueraldi D., et al. Newborn Screening for Acid Sphingomyelinase Deficiency: Prevalence and Genotypic Findings in Italy. International Journal of Neonatal Screening. 2024;10(4). doi: 10.3390/ijns10040079

18. McGovern M.M., Dionisi-Vici C., Giugliani R., et al. Consensus recommendation for a diagnostic guideline for acid sphingomyelinase deficiency. Genetics in Medicine. 2017;19(9):967–74. doi: 10.1038/gim.2017.7

19. Villarrubia J., Morales M., Ceberio L., et al. Ecological study to estimate the prevalence of patients with acid sphingomyelinase deficiency in Spain. PREVASMD study. Revista Clínica Española (English Edition) [Internet]. 2024; Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S225488742400153X doi: 10.1016/j.rceng.2024.11.007

20. Pinto C., Sousa D., Ghilas V., et al. Acid Sphingomyelinase Deficiency: A Clinical and Immunological Perspective. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(23):12870. doi: 10.3390/ijms222312870

21. Mauhin W., Guffon N., Vanier M.T., et al. Acid sphingomyelinase deficiency in France: a retrospective survival study. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2024;19(1):289. doi: 10.1186/s13023-024-03234-6

22. Pulikottil-Jacob R., Dehipawala S., Smith B., et al. Survival of patients with chronic acid sphingomyelinase deficiency (ASMD) in the United States : A retrospective chart review study. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2024;38:101040. doi: 10.1016/j.ymgmr.2023.101040

23. McGovern M.M., Avetisyan R., Sanson B.J., Lidove O. Disease manifestations and burden of illness in patients with acid sphingomyelinase deficiency (ASMD). Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):41. doi: 10.1186/s13023-017-0572-x.

24. Cox G.F., Clarke L.A., Giugliani R., McGovern M.M. Burden of Illness in Acid Sphingomyelinase Deficiency : A Retrospective Chart Review of 100 Patients. JIMD Rep. 2018;41:119-129. doi: 10.1007/8904_2018_120.

25. Wasserstein M.P., Aron A., Brodie S.E., et al. Acid sphingomyelinase deficiency: Prevalence and characterization of an intermediate phenotype of Niemann-Pick disease. The Journal of Pediatrics. 2006;149(4):554–9. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.06.034

26. McGovern M.M., Aron A., Brodie S.E., et al. Natural history of Type A Niemann-Pick disease. Neurology. 2006;66(2):228–32. doi: 10.1212/01.wnl.0000194208.08904.0c

27. Gaudioso Á., Jiang X., Casas J., et al. Sphingomyelin 16:0 is a therapeutic target for neuronal death in acid sphingomyelinase deficiency. Cell Death & Disease. 2023;14(4):248. doi: 10.1038/s41419-023-05784-2

28. Wang N., Zhang Y., Gedvilaite E., et al. Using whole-exome sequencing to investigate the genetic bases of lysosomal storage diseases of unknown etiology. Human mutation. 2017;38(11):1491–9. doi: 10.1002/humu.23291

29. Lipiński P., Kuchar L., Zakharova E.Y., et al. Chronic visceral acid sphingomyelinase deficiency (Niemann-Pick disease type B) in 16 Polish patients: long-term follow-up. Orphanet journal of rare diseases. 2019;14(1):55. doi: 10.1186/s13023-019-1029-1

30. Mihaylova V., Hantke J., Sinigerska I., et al. Highly variable neural involvement in sphingomyelinase-deficient Niemann-Pick disease caused by an ancestral Gypsy mutation. Brain. 2006;130(4):1050–61. doi: 10.1093/brain/awm026

31. Ota S., Noguchi A., Kondo D., et al. An Early-Onset Neuronopathic Form of Acid Sphingomyelinase Deficiency: A SMPD1 p.C133Y Mutation in the Saposin Domain of Acid Sphingomyelinase. The Tohoku journal of experimental medicine. 2020;250(1):5–11. doi: 10.1620/tjem.250.5

32. Cerón-Rodríguez M., Vázquez-Martínez E.R., García-Delgado C., et al. Niemann-Pick disease A or B in four pediatric patients and SMPD1 mutation carrier frequency in the Mexican population. Annals of hepatology. 2019;18(4):613–9. doi: 10.1016/j.aohep.2018.12.004

33. Thomas S.P. A descriptive profile of type B personality. Image - - the journal of nursing scholarship. 1986;18(1):4–7. doi: 10.1111/j.1547-5069.1986.tb00531.x

34. Gorelik A., Illes K., Heinz L.X., et al. Crystal structure of mammalian acid sphingomyelinase. Nature communications. 2016;7:12196. doi: 10.1038/ncomms12196

35. Wang R., Qin Z., Huang L., et al. SMPD1 expression profile and mutation landscape help decipher genotype-phenotype association and precision diagnosis for acid sphingomyelinase deficiency. Hereditas. 2023 Mar 13;160(1):11. doi: 10.1186/s41065-023-00272-1

36. Zhang H., Wang Y., Gong Z., et al. Identification of a distinct mutation spectrum in the SMPD1 gene of Chinese patients with acid sphingomyelinase-deficient Niemann-Pick disease. Orphanet journal of rare diseases. 2013;8. doi: 10.1186/1750-1172-8-15

37. Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Shchagina O.A., et al. Genetic Landscape of Nephropathic Cystinosis in Russian Children. Front. Genet. 13:863157. doi: 10.3389/fgene.2022.863157