Аспекты молекулярного патогенеза гипертрофической кардиомиопатии, связанной с вариантами в гене TRIM63

Актуальность. Белок MuRF1 кодируется геном TRIM63 и является компонентом системы убиквитин-протеасомной деградации белка в кардиомиоцитах. Недавно была открыта аутосомно-рецессивная форма гипертрофический кардиомиопатии (ГКМП), ассоциированная с мутациями в TRIM63, и к настоящему моменту все еще отсутствуют исследования с применением кардиогенно-дифференцированных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (кардиомиоцитов-иПСК) с вариантами в гене TRIM63.

Цель работы. Поиск потенциальных звеньев молекулярного патогенеза ГКМП, ассоциированной c вариантами TRIM63, с использованием модели иПСК.

Пациенты и методы. Эксперименты проводились на кардиомиоцитах-иПСК, полученных от пациента 19 лет с ГКМП и компаундгетерозиготными вариантами в гене TRIM63 (C39G и S161CfsTer8). Исследование кальциевой динамики проводилось на фоне электрической и химической стимуляций с использованием флуоресцентных зондов Fura-2AM и Fluo-4AM.

Результаты. При электрической стимуляции кардиомиоцитов-иПСК обнаруживается увеличение длительности кальциевого транзиента на 57% за счет уменьшения скорости высвобождения кальция на 27% по сравнению с донорскими кардиомиоцитами. Достижение максимальной скорости высвобождения наступает достоверно позже в сравнении со здоровым донором. Кроме этого, обнаружено достоверное увеличение амплитуды потока кальция (на 67%) за счет депо-опосредованного входа.

Выводы. Увеличение времени достижения максимальной скорости высвобождения кальция при TRIM63-ассоциированной ГКМП может свидетельствовать о задержке выхода кальция из саркоплазматического ретикулума, что может быть обусловлено нерегулируемым захватом кальция и его перегрузкой.

1. Salazar-Mendiguchiá J., Ochoa J.P., Palomino-Doza J., et al. Mutations in TRIM63 cause an autosomal-recessive form of hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2020; 106: 1342–1348. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-316913

2. Andreeva S., Chumakova O., Karelkina E., V. et al.Case Report: Two New Cases of Autosomal-Recessive Hypertrophic Cardiomyopathy Associated With TRIM63-Compound Heterozygous Variant, Front. Genet. 2022; 13: 743472. https://doi.org/10.3389/FGENE.2022.743472

3. Guo G., Wang L., Li X., et al. Enhanced myofilament calcium sensitivity aggravates abnormal calcium handling and diastolic dysfunction in patient-specific induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes with MYH7 mutation. Cell calcium. 2024; 117: 102822. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2023.102822

4. Lan F., Lee A. S., Liang P., et al. Abnormal calcium handling properties underlie familial hypertrophic cardiomyopathy pathology in patient-specific induced pluripotent stem cells. Cell stem cell. 2013: 12(1): 101–113. https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.10.010

5. Rosenberg P., Katz D., Bryson V. SOCE and STIM1 signaling in the heart: Timing and location matter. Cell calcium. 2019; 77: 20–28. https://doi.org/10.1016/j.ceca.2018.11.008

6. Correll R. N., Goonasekera S. A., van Berlo J. H., et al. STIM1 elevation in the heart results in aberrant Ca²⁺ handling and cardiomyopathy. Journal of molecular and cellular cardiology. 2015; 87: 38–47. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2015.07.032

7. Xu M., Zhou P., Xu S. M., et al. Intermolecular failure of L-type Ca2+ channel and ryanodine receptor signaling in hypertrophy. PLoS biology. 2007; 5(2): e21. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050021

8. Eisner D. A., Caldwell J. L., Kistamás K., Trafford A. W. Calcium and Excitation-Contraction Coupling in the Heart. Circulation research. 2017; 121(2): 181–195. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.310230