Мутации гена RET и их значение в таргетной терапии медуллярного рака щитовидной железы

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) - относительно редкая (около 2–5% всех случаев рака щитовидной железы) форма злокачественной опухоли, характеризующаяся агрессивным клиническим течением. Ключевую роль в патогенезе играют активирующие мутации протоонкогена RET (REarranged during Transfection, RET), обнаруживаемые во всех наследственных случаях и примерно у половины спорадических МРЩЖ; эти генетические изменения служат важными мишенями для таргетной терапии. Цель данного обзора – обобщить современные данные о спектре мутаций гена RET при МРЩЖ и оценить их значение для таргетной терапии. В обзоре описаны наиболее распространённые мутации RET (например, точечные замены p.Met918Thr и p.Cys634Arg), а также химерные перестройки этого гена, и обсуждается их связь с чувствительностью опухоли к таргетным препаратам. Рассматриваются подходы к выбору терапии в зависимости от молекулярного профиля опухоли, включая применение ингибиторов тирозинкиназы RET первого поколения (мультикиназные ингибиторы, например, вандетаниб и кабозантиниб) и высокоселективных ингибиторов RET второго поколения (например, селперкатиниб и пралсретиниб). Отдельное внимание уделено роли молекулярно-генетического тестирования гена RET в оптимизации лечения МРЩЖ. В заключение подчёркивается необходимость персонализированного подхода и молекулярной стратификации пациентов с МРЩЖ, а также отмечаются перспективы внедрения новых таргетных препаратов, нацеленных на различные мутации RET.

1. Accardo G., Conzo G., Esposito D., et al. Genetics of medullary thyroid cancer: An overview. International journal of surgery. 2017;41(1):S2-S6. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2017.02.064

2. Ball D., Illei P., Pishdad R. RF11 | PSAT273 RET Gene Fusion in a Putative Case of Medullary Thyroid Cancer. Journal of the Endocrine Society. 2022;6:A853–A854. https://doi.org/10.1210/jendso/bvac150.1765

3. Viola D., Elisei R. Management of Medullary Thyroid Cancer. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2019;48(1):285-301. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2018.11.006

4. Tao Z, Deng X, Guo B, et al. Subgroup analysis of steadily increased trends in medullary thyroid carcinoma incidence and mortality in the USA, 2000-2020: a population-based retrospective cohort study. Endocr Relat Cancer. 2024;31(5):e230319. https://doi.org/10.1530/ERC-23-0319

5. Ceolin L., Duval M., Benini A., et al. Medullary thyroid carcinoma beyond surgery: advances, challenges, and perspectives. Endocrine-related cancer. 2019;26(9):R499–R518. https://doi.org/10.1530/ERC-18-0574

6. Raue, F., Bruckner, T., Frank-Raue, K. Similar Stage-dependent Survival and Outcome in Sporadic and Hereditary Medullary Thyroid Carcinoma. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2021;106(9):3582–3591. https://doi.org/10.1210/clinem/dgab326

7. Vuong H., Odate T., Ngo H., et al. Clinical significance of RET and RAS mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma: a meta-analysis. Endocrine-related cancer. 2018;25(6):633-64. https://doi.org/10.1530/ERC-18-0056

8. Maciel R., Maia A. Geographical Variation in the profile of RET Variants in Patients with Medullary Thyroid Cancer: A Comprehensive Review. European journal of endocrinology. 2021;186(1):R15–R30. https://doi.org/10.1530/EJE-21-0753

9. Cao W., Zhang D. The mutation site and the targeted therapy of RET proto-oncogene in medullary thyroid carcinoma. 2018;12:426-429. https://doi.org/10.3760/CMA.J.ISSN.1674-6090.2018.05.017

10. Kim J., Bradford D., Chatterjee S., et al. A pooled analysis of response to selective RET inhibitors among patients with medullary thyroid cancer with M918T versus non-M918T RET mutations. Journal of Clinical Oncology. 2021;39:6078-6078. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_SUPPL.6078

11. Скворцов В.В., Власов М.Ю. Медуллярный рак щитовидной железы. Особенности диагностики и лечения. Поволжский онкологический вестник. 2018;2(34):24-28.

12. Kawai K., Takahashi M. Intracellular RET signaling pathways activated by GDNF. Cell and Tissue Research. 2020;382:113 – 123. https://doi.org/10.1007/s00441-020-03262-1

13. Mahato A., Sidorova Y. RET Receptor Tyrosine Kinase: Role in Neurodegeneration, Obesity, and Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(19):7108. https://doi.org/10.3390/ijms21197108

14. Vincent E., Chatterjee S., Cannon G., et al. Ret loss-of-function decreases neural crest progenitor proliferation and restricts developmental fate potential during enteric nervous system development. bioRxiv. 2021;28(12):1-55. https://doi.org/10.1101/2021.12.28.474390

15. Regua A., Najjar M., Lo H. RET signaling pathway and RET inhibitors in human cancer. Frontiers in Oncology. 2022;12:1-23. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.932353

16. Subbiah V., Yang D., Velcheti V., et al. State-of-the-Art Strategies for Targeting RET-Dependent Cancers. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2020;(38):1209-1221. https://doi.org/10.1200/JCO.19.02551

17. Северская Н.В., Чойнзонов Е.Л., Решетов И.В., и др. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы у взрослых пациентов. Эндокринная хирургия. 2022; 16(3): 5-23. https://doi.org/10.14341/serg12794

18. Mulligan L. 65 YEARS OF THE DOUBLE HELIX: Exploiting insights on the RET receptor for personalized cancer medicine. Endocrine-related cancer. 2018;25(8):T189-T200 . https://doi.org/10.1530/ERC-18-0141

19. Walker, T. J., Mulligan, L. M. Cellular mechanisms of RET receptor dysfunction in multiple endocrine neoplasia 2. Endocrine-related cancer. 2024;32(1):e240187. https://doi.org/10.1530/ERC-24-0187

20. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Thyroid Carcinoma. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Версия 1.2025, опубликована в 2025 году. [Интернет]. Плимут Митинг, Пенсильвания, США: NCCN; 2025 [цитировано 2 апреля 2025]. Доступно по: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf.

21. Damavandi E, Vand-Rajabpour F, Javadi-Arjmand M, et al. RET Proto-Oncogene Mutational Analysis in 45 Iranian Patients Affected with Medullary Thyroid Carcinoma: Report of a New Variant. J Thyroid Res. 2021;2021:7250870. https://doi.org/10.1155/2021/7250870

22. Liu, Y., De Castro Ribeiro, O., Haapanen, O., et al. Unexpected structures formed by the kinase RET C634R mutant extracellular domain suggest potential oncogenic mechanisms in MEN2A. The Journal of biological chemistry. 2022;298(10):102380. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102380

23. Chikouche A., Bessi N., Habak N., Boudissa M. A Case of MEN2A Associated with a C634R De-novo Mutation of the RET Gene at Algiers. 2020;9:1-4. https://doi.org/10.37532/JGDGR.2020.9(2).184

24. Северская Н.В., Поляков В. Г., Шишков Р.В., и др. Три герминальные мутации в гене RET у членов одной семьи с синдромом множественных эндокринных неоплазий 2А типа. Проблемы Эндокринологии. 2016;62(6):28-32. https://doi.org/10.14341/probl201662628-32

25. Tanaka A., Uemura H., Morimoto C., et al. Four cases of medullary thyroid carcinomas associated with multiple endocrine neoplasia 2B with rearranged during transfection codon M918T mutation in the same family. Molecular and clinical oncology. 2021;16(1):13. https://doi.org/10.3892/mco.2021.2450

26. Castinetti F. Age and MEN2 outcome. Aging. 2019;11(11):3416–3417. https://doi.org/10.18632/aging.102030

27. Ghosh, R., Behiri, N., Glod, J., et al. 7214 A Retrospective Cohort Study on Prevalence of Pituitary Adenomas in MEN2. Journal of the Endocrine Society. 2024;8(1):1874. https://doi.org/10.1210/jendso/bvae163.1874

28. Michaelsen, S., Ornstrup, M., Poulsen, M., et al. Long-term followup of RET Y791F carriers in Denmark 1994-2017: A National Cohort Study. Journal of Surgical Oncology. 2019;119:687 – 693. https://doi.org/10.1002/jso.25371

29. Шепелькевич А.П., Соседкова А.В., Дыдышко Ю.В. и др. Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа: молекулярно-генетические и клинические аспекты. Научно-практический терапевтический журнал. 2018;4(62):49-57.

30. Yang Liu, Tingwei Lu, Xiaoyan Lin. Clinical and genomic characterization of sporadic medullary thyroid carcinoma in Chinese patients. J Clin Oncol. 2024;42;6094-6094. https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6094

31. Jara M. A. Management of Advanced Medullary Thyroid Carcinoma: Current Systemic Therapy Options. Critical reviews in oncogenesis. 2024;29(3);83–90. https://doi.org/10.1615/CritRevOncog.2024051588

32. Wang, Z., Yao, Q., Bao, L., et al. Clinicopathological Features of CCDC6-RET and NCOA4-RET Fusions in Thyroid Cancer: A Single-Center Retrospective Cohort Study in a Chinese Population. Thyroid: official journal of the American Thyroid Association. 2024;34(10):1260–1270. https://doi.org/10.1089/thy.2024.0151

33. Hadoux J., Schlumberger M. Chemotherapy and tyrosine-kinase inhibitors for medullary thyroid cancer. Best practice & research. Clinical endocrinology & metabolism. 2017;31(3):335-347. https://doi.org/10.1016/j.beem.2017.04.009

34. Saltiki K., Simeakis G., Karapanou O., Alevizaki M. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Medullary thyroid cancer: from molecular biology and therapeutic pitfalls to future targeted treatment perspectives. European journal of endocrinology. 2022;187(3):R53-R63. https://doi.org/10.1530/EJE-22-0312

35. Cote G., Evers C., Hu M., et al. Prognostic Significance of Circulating RET M918T Mutated Tumor DNA in Patients with Advanced Medullary Thyroid Carcinoma. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2017;102:3591–3599. https://doi.org/10.1210/jc.2017-01039

36. Akbaba, E., Karatas, D. Interaction of Wild Type and V804l and V804m-Mutated Ret Protein Kinase with Emodin: In Silico Approach. The Eurasia Proceedings of Health, Environment and Life Science. 2023;9:14–20. https://doi.org/10.55549/ephels.68

37. Герк И.А. История таргетной терапии. Практическая онкология. 2023;24(2):119-144. https://doi.org/10.31917/2402119

38. Jager E., Broekman K., Kruijff S., Links T. State of the art and future directions in the systemic treatment of medullary thyroid cancer. Current Opinion in Oncology. 2021;34:1-8. https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000798

39. Wirth L., Sherman E., Robinson B., et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. The New England journal of medicine. 2020;383(9):825-835. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005651

40. Wang L., Wehland M., Wise P., et al. Cabozantinib, Vandetanib, Pralsetinib and Selpercatinib as Treatment for Progressed Medullary Thyroid Cancer with a Main Focus on Hypertension as Adverse Effect. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(3):2312. https://doi.org/10.3390/ijms24032312

41. Subbiah V, Hu MI, Mansfield AS, et al. Pralsetinib in Patients with Advanced/Metastatic Rearranged During Transfection (RET)-Altered Thyroid Cancer: Updated Efficacy and Safety Data from the ARROW Study. Thyroid. 2024;34(1):26-40. https://doi.org/10.1089/thy.2023.0363

42. Subbiah V, Shen T, Terzyan SS, et al. Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutations. Ann Oncol. 2021;32(2):261-268. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.599

43. Vodopivec D., Hu M. RET kinase inhibitors for RET-altered thyroid cancers. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2022;14. https://doi.org/10.1177/17588359221101691

44. Hadoux J., Elisei R., Brose M., et al. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer. The New England journal of medicine. 2023;389:1851-1861. https://doi.org/10.1056/nejmoa2309719

45. Porter A., Wong D. Perspectives on the Treatment of Advanced Thyroid Cancer: Approved Therapies, Resistance Mechanisms, and Future Directions. Frontiers in Oncology. 2020;10. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.592202

46. Antonelli A., Ferrari S., Fallahi P. Current and future immunotherapies for thyroid cancer. Expert Review of Anticancer Therapy. 2018;18:149-159. https://doi.org/10.1080/14737140.2018.1417845