Анализ влияния на сплайсинг вариантов гена SLC26A4, выявленных у пациентов с потерей слуха из Республик Тыва и Алтай (Южная Сибирь)

Ген SLC26A4 является одним из наиболее значимых в этиологии наследственных форм потери слуха во многих популяциях мира. В настоящее время известно около 600 патогенных SLC26A4-вариантов и, по-видимому, не менее чем 25% из них приводят к нарушению сплайсинга. В работе представлены результаты экспериментального in vitro анализа влияния на сплайсинг нескольких редких вариантов гена SLC26A4, выявленных у пациентов с потерей слуха из Республик Тыва и Алтай (Южная Сибирь), с использованием системы минигенов. Выбор этих вариантов обусловлен неоднозначностью оценок, полученных с помощью биоинформатических прогностических программ. Экспериментально подтвержден патогенный эффект интронного варианта c.2034+1G>A, приводящего к аберрантному сплайсингу. Функциональный анализ интронного варианта c.1708-18T>A показал, что нарушение акцепторного сайта и пропуск экзона 16 наблюдался только в небольшой части транскриптов с этим вариантом, а три интронных варианта c.1545-168A>G, c.1708-125T>C, c.1804-31C>T и экзонный вариант c.1545T>G не влияют на процесс сплайсинга в системе in vitro. Полученные данные подчеркивают важность комплексного подхода при оценке эффектов генетических вариантов, сочетающего прогнозы in silico с функциональным анализом in vitro, что необходимо для корректной интерпретации выявленных генетических нарушений и постановки точного молекулярно-генетического диагноза.

1. Park H.J., Shaukat S., Liu X.Z., et al. Origins and frequencies of SLC26A4 (PDS) mutations in east and south Asians: global implications for the epidemiology of deafness. J Med Genet. 2003;40(4):242-248.

2. Tsukada K., Nishio S.Y., Hattori M., Usami S. Ethnic-specific spectrum of GJB2 and SLC26A4 mutations: their origin and a literature review. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2015;124 Suppl 1:61S-76S.

3. Danilchenko V.Y., Zytsar M.V., Maslova E.A., et al. Different Rates of the SLC26A4-Related Hearing Loss in Two Indigenous Peoples of Southern Siberia (Russia). Diagnostics (Basel). 2021;11(12):2378.