Характеристика гематологических и молекулярно-генетических особенностей бета-талассемии в лабораторной практике

Введение. Бета-талассемия − одно из самых распространенных наследственных заболеваний, характеризующееся снижением или полным отсутствием синтеза бета-глобиновой цепи. Показатели общего анализа крови (ОАК) пациентов с бета-талассемией часто схожи с другими микроцитарными гипохромными анемиями, что затрудняет их использование для дифференциальной диагностики анемий. Бета-талассемия все чаще выявляется в неэндемичных регионах, к которым относится РФ. Тем не менее, в нашей стране встречаемость, а также лабораторные и молекулярно-генетические особенности бета-талассемии изучены недостаточно.
Цель. Охарактеризовать гематологические и молекулярно-генетические особенности бета-талассемии в лабораторной практике.
Материалы и методы. Изучались результаты ОАК 58266 пациентов старше 18 лет. По результатам ОАК отбирались пациенты, имеющие значения показателей гемоглобина и/или среднего объема эритроцита и/или среднего содержания гемоглобина в эритроците ниже референсных. Для дальнейшей дифференцировки использовались расчетные индексы Mentzer и Sirdah. Пациентам, у которых значения обоих индексов были ниже пороговых, проводилось прямое автоматическое секвенирование по Сэнгеру гена НВВ.
Результаты. Из 58266 пациентов 20040 (34,39%) имели значения Hb и/или MCV и/или MCH ниже референсных. Значения обоих расчетных индексов указывали на бета-талассемию у 182 пациентов (0,91% пациентов с изменениями ОАК, 0,31% от всех обследованных лиц). Методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру патогенные варианты гена HBB, характерные для бета-талассемии, были выявлены у 64 пациентов, что составляет 0,32% пациентов с изменениями ОАК или 0,109% от всех обследованных лиц. Наиболее распространенным патогенным вариантом гена HBB в данном исследовании является c.25_26del (rs35497102) (21,8%).
Выводы. Всего в данном исследовании было обнаружено 20 различных патогенных вариантов, расположенных во всех участках гена HBB, что подчеркивает необходимость изучения нуклеотидной последовательности всего гена при диагностике бета-талассемии молекулярно-генетическими методами. Результаты, полученные в данном исследовании, показывают, что использование показателей ОАК и расчетных эритроцитарных индексов позволяет дифференцировать пациентов на группы риска, тем не менее, данные методы не обладают высокой чувствительностью. Необходима разработка более эффективных методов дифференциальной диагностики бета-талассемии от других микроцитарных гипохромных анемий.

1. Goonasekera H.W., Paththinige C.S., Dissanayake V.H.W. Population Screening for Hemoglobinopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2018 Aug 31;19:355-380. doi: 10.1146/annurev-genom-091416-035451.

2. Galanello R., Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet J Rare Dis. 2010 May 21;5:11. doi: 10.1186/1750-1172-5-11.

3. Croteau S.E., Luo H.Y., Lehmann L.E., et al. Novel dominant β-thalassemia: Hb Boston-Kuwait [codon 139/140(+T)]. Pediatr Blood Cancer. 2013 Oct;60(10):E131-4. doi: 10.1002/pbc.24611.

4. Origa R. β-Thalassemia. Genet Med. 2017 Jun;19(6):609-619. doi: 10.1038/gim.2016.173.

5. Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2010 Feb;12(2):61-76. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181cd68ed.

6. Верлинский О.Ю., Жиленкова Ю.И., Козлов А.В., Бессмельцев С.С. Лабораторные маркеры выявления носительства бета-талассемии. Клиническая лабораторная диагностика. 2017; 62 (3): 149-153. http://dx.doi.org/10.18821/0869-2084-2017-62-3-149-153

7. Grech L., Borg K., Borg J. Novel therapies in β-thalassaemia. Br J Clin Pharmacol. 2022 Jun;88(6):2509-2524. doi: 10.1111/bcp.14918.

8. Qari M.H., Wali Y., Albagshi M.H., et al. Regional consensus opinion for the management of Beta thalassemia major in the Arabian Gulf area. Orphanet J Rare Dis. 2013 Sep 17;8:143. doi: 10.1186/1750-1172-8-143.

9. Aydinok Y.. Thalassemia. Hematology. 2012 Apr;17 Suppl 1:S28-31. doi: 10.1179/102453312X13336169155295.

10. Needs T., Gonzalez-Mosquera L.F., Lynch D.T. Beta Thalassemia. 2023 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–.

11. Brancaleoni V., Di Pierro E., Motta I., Cappellini M.D. Laboratory diagnosis of thalassemia. Int J Lab Hematol. 2016 May;38 Suppl 1:32-40. doi: 10.1111/ijlh.12527.

12. Luo H.Y., Chui D.H. Diverse hematological phenotypes of β-thalassemia carriers. Ann N Y Acad Sci. 2016 Mar;1368(1):49-55. doi: 10.1111/nyas.13056.

13. Зейналова Л.Э., Алиева СР. Биохимические изменения в крови при β -талассемии. Метгемоглобиновый фактор. Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. 2013;(5):31-34

14. Ali S., Mumtaz S., Shakir H.A., et al. Current status of beta-thalassemia and its treatment strategies. Mol Genet Genomic Med. 2021 Dec;9(12):e1788. doi: 10.1002/mgg3.1788.

15. Chauhan W,. Shoaib S., Fatma R., et al. Beta-thalassemia and the advent of new interventions beyond transfusion and iron chelation. Br J Clin Pharmacol. 2022 Aug;88(8):3610-3626. doi: 10.1111/bcp.15343.

16. Kwiatkowski J.L. Clinical Challenges with Iron Chelation in Beta Thalassemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2023 Apr;37(2):379-391. doi: 10.1016/j.hoc.2022.12.013.

17. Hoffmann J.J., Urrechaga E., Aguirre U. Discriminant indices for distinguishing thalassemia and iron deficiency in patients with microcytic anemia: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2015 Nov;53(12):1883-94. doi: 10.1515/cclm-2015-0179.

18. Bajwa H., Basit H. Thalassemia. 2023 Aug 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–.

19. Хачатурян А.Г., Назаров В.Д., Лапин С.В. и др. Лабораторная характеристика гемоглобинопатий. Гематология и трансфузиология. 2024;69(1):40–51. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2024-69-1-40-51

20. Thein S.L. The molecular basis of β-thalassemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 May 1;3(5):a011700. doi: 10.1101/cshperspect.a011700.

21. Weatherall D.J. Genetic variation and susceptibility to infection: the red cell and malaria. Br J Haematol. 2008 May;141(3):276-86. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07085.x.

22. Shah T.P., Shrestha A., Agrawal J.P., et al. Role of Mentzer Index for Differential Diagnosis of Iron Deficiency Anaemia and Beta Thalassemia Trait. J Nepal Health Res Counc. 2023 Sep 8;21(1):99-102. doi: 10.33314/jnhrc.v21i1.4479.

23. Shchemeleva E., Salomashkina V.V., Selivanova D., et al. Active spread of β-thalassemia beyond the thalassemia belt: A study on a Russian population. Clin Genet. 2024 Aug 14. doi: 10.1111/cge.14606.

24. Kuliev A.M., Rasulov I.M., Dadasheva T., et al. Thalassaemia in Azerbaijan. J Med Genet. 1994 Mar;31(3):209-12. doi: 10.1136/jmg.31.3.209.

25. Kattamis A., Forni G.L., Aydinok Y., Viprakasit V. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. Eur J Haematol. 2020 Dec;105(6):692-703. doi: 10.1111/ejh.13512.

26. Kościelak J. Prevalence of beta-thalassemia minor in Poland. Probl Hig Epidemiol 2009, 90(3): 322-324.

27. Troitskaia O.V., Kuznetsov V.I., Iushkova N.M. Gemoglobinopatii u studentov Rossiŭskogo universiteta druzhby narodov [Hemoglobinopathies in students at the Russian University of the Friendship of Peoples]. Klin Lab Diagn. 1999 May;(5):19-24, 41-6.

28. Liang P., Xu Y., Zhang X., et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 2015 May;6(5):363-372. doi: 10.1007/s13238-015-0153-5.

29. Guo X., Liu Z., Mu Y., et al. Spatial and Temporal Expression Characteristics of the HBB Gene Family in Six Different Pig Breeds. Genes (Basel). 2022 Oct 9;13(10):1822. doi: 10.3390/genes13101822.

30. Жиленкова Ю.И. Особенности лабораторной диагностики различных форм гемоглобинопатий: автореф, дис. ... канд. мед. наук: 14.03.1. – СПб., 2017. – 24 с.

31. Демидова Е.Ю., Селиванова Д.С., Саломашкина В.В .и др. Эпидемиология бета-талассемии в России. Гематология и трансфузиология, 2022;67;(S2):104-104.

32. Jalilian M., Azizi Jalilian F., Ahmadi L., et al. The Frequency of HBB Mutations Among β-Thalassemia Patients in Hamadan Province, Iran. Hemoglobin. 2017 Jan;41(1):61-64. doi: 10.1080/03630269.2017.1302468.

33. Guzelgul F., Seydel G.S., Aksoy K. β-Globin Gene Mutations in Pediatric Patients with β-Thalassemia in the Region of Çukurova, Turkey. Hemoglobin. 2020 Jul;44(4):249-253. doi: 10.1080/03630269.2020.1792489.

34. Ghoti H., Fibach E., Rachmilewitz E.A., et al. New Insights on β-Thalassemia in the Palestinian Population of Gaza: High Frequency and Milder Phenotype Among Homozygous IVS-I-1 (HBB: c.92+1G>A) Patients with High Levels of Hb F. Hemoglobin. 2017 Mar;41(2):144-146. doi: 10.1080/03630269.2017.1339611.

35. Hussain A., Ahmed S., Ali N., et al. Rare β-Globin Gene Mutations in Pakistan. Hemoglobin. 2017 Mar;41(2):100-103. doi: 10.1080/03630269.2017.1339612.

36. Baliyan M., Kumar M., Nangia A., Parakh N. Can RBC Indices be Used as Screening Test for Beta-Thalassemia in Indian Antenatal Women? J Obstet Gynaecol India. 2019 Dec;69(6):495-500. doi: 10.1007/s13224-019-01220-8.

37. Sherali A., Ahad A., Tikmani S.S., et al. Screening of Iron Deficiency Anemia in Children Using Mentzer Index in Pakistan: A Cross Sectional Study. Glob Pediatr Health. 2023 Feb 11;10:2333794X221130986. doi: 10.1177/2333794X221130986.

38. Huang T.C., Wu Y.Y., Chen Y.G., et al. Discrimination index of microcytic anemia in young soldiers: a single institutional analysis. PLoS One. 2015 Feb 13;10(2):e0114061. doi: 10.1371/journal.pone.0114061.

39. Shahmirzalou P., Hamze M.S., Sadagheyani H.E. A New Formula Based on Simple Blood Indices to Differentiate Beta Thalassemia Trait from Iron Deficiency Anemia. Iran J Public Health. 2024 May;53(5):1192-1199. doi: 10.18502/ijph.v53i5.15601.

40. Vucak J., Turudic D., Milosevic D., et al. Genotype-phenotype Correlation of β-Thalassemia in Croatian Patients: A Specific HBB Gene Mutations. J Pediatr Hematol Oncol. 2018 Mar;40(2):e77-e82. doi: 10.1097/MPH.0000000000001039.