Клинико-генетическая характеристика неврологических форм гепатолентикулярной дегенерации в Приморском крае

Введение. Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД) − дегенеративные заболевание, причиной развития которого являются нарушения метаболизма меди, обусловленные каузальными мутациями в гене АТР7В. Трудно переоценить важность разработки быстрых и точных подходов к диагностике данной болезни на ранних этапах. Изучение зависимости клинических проявлений ГЛД от типа мутаций в гене АТР7В позволяет выбрать диагностические критерии патологии.

Цель: установление у жителей Приморского края зависимости клинических проявлений ГЛД от типа каузальных мутаций в гене АТР7В.

Методы. Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом секвенирования по Сэнгеру, нейропсихологическое – с использованием шкал MOCA, HADS.

Результаты. Установлено, что в спектре мутаций гена АТР7В ведущие позиции занимают две группы, одна из которых типична для пациентов ГЛД западных регионов нашей страны, другая − для представителей стран Азиатско-Тихоокеанского региона с ГЛД. Максимум (80%) приходится на четыре мутации: p.His 1069Gln, Glu1064Lys, c.2304insC и Gly710Ser. Ядро клинических проявлений представляют дефекты моторики экстрапирамидного происхождения и изменения психики, формирующие своеобразный когнитивный дефицит.

Заключение. Проведенные исследования показали, что у пациентов европейского происхождения с неврологическими формами ГЛД, проживающих на территории Приморского края, спектр мутаций гена АТР7В отражает специфику географического расположения данного региона. Различий в клинических проявлениях ГЛД и в показателях инструментальных и лабораторных методов обследования у больных с разными типами мутаций в гене АТР7В не наблюдается. Основной особенностью неврологических форм ГЛД оказывается динамика клинических проявлений патологии, свидетельствующая о формировании моторных дефектов к концу первого десятилетия жизни.

1. Scheiber I.F., Bruha R., Dusek P. Pathogenesis of Wilson disease. Handb Clin Neurol. 2017; 142:43-55.

2. Chen C, Shen B., Xiao J.J. et al. Currently Clinical Views on Genetics of Wilson’s Disease. Chin Med J (Engl). 2015;128(13):1826-30. doi: 10.4103/0366-6999.159361.

3. Sanger F., Coulson A.R. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. J Mol Biol. 1975;94(3):441-8. doi: 10.1016/0022-2836(75)90213-2.

4. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease. J Hepatol. 2012;56(3):671-85. doi: 10.1016/j.jhep.2011.11.007.

5. Akhan O., Akpinar E., Karcaaltincaba M. et al. Imaging findings of liver involvement of Wilson’s disease. Eur J Radiol. 2009;69(1):147-55. doi: 10.1016/j.ejrad.2007.09.029.

6. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. – М.: Медгиз, 1960. - 555 с.

7. Баязутдинова Г.М., Щагина О.М., Карунас А.С. и др. Спектр мутаций в гене ATP7B у российских больных с болезнью Вильсона-Коновалова. Генетика. 2019;55(12):1431-1439. DOI: 10.1134/S0016675819120026.

8. Балашова М.С., Соловьева О.В., Фастовец С.В. и др. Клиническая ценность секвенирования гена АТР7В в диагностике болезни Вильсона-Коновалова. Медицинская генетика. 2016;15(7):14-16.

9. Cheng N., Wang H., Wu W. et al. Spectrum of ATP7B mutations and genotype-phenotype correlation in large-scale Chinese patients with Wilson Disease. Clin Genet. 2017;92(1):69-79. doi: 10.1111/cge.12951.

10. Gomes A., Dedoussis G.V. Geographic distribution of ATP7B mutations in Wilson disease. Ann Hum Biol. 2016;43(1):1-8. doi: 10.3109/03014460.2015,1051492.

11. Chang I.J., Hahn S.H. The genetics of Wilson disease. Handb Clin Neurol. 2017;142:19-34. doi: 10.1016/B978-0-444-63625-6.00003-3.

12. Kumar S., Thapa B., Kaur G., Prasad R. Analysis of most common mutations R778G, R778L, R778W, I1102T and H1069Q in Indian Wilson disease patients: correlation between genotype/phenotype/copper ATPase activity. Mol Cell Biochem. 2007;294(1-2):1-10. doi: 10.1007/s11010-005-9028-z.

13. Jang J.H., Lee T., Bang S. et al Carrier frequency of Wilson’s disease in the Korean population: a DNA-based approach. J Hum Genet. 2017;62(9):815-818. doi: 10.1038/jhg.2017.49.

14. Naveed A.K., Majeed A., Mansoor S. Spectrum of ATP7B gene mutations in Pakistani Wilson Disease patients: A Novel Mutation Is Associated with Severe Hepatic and Neurological Complication. International Journal of Biology. 2010;2(1):117–122.

15. Poujois A., Woimant F., Samson S. et al. Characteristics and prevalence of Wilson’s disease: A 2013 observational populationbased study in France. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2018;42(1):57-63. doi: 10.1016/j.clinre.2017.05.011.

16. Członkowska A., Dzieżyc-Jaworska K., Kłysz B. et al. Difficulties in diagnosis and treatment of Wilson disease-a case series of five patients. Ann Transl Med. 2019;7(Suppl 2):S73. doi: 10.21037/atm.2019.02.37.

17. Litwin T., Dusek P., Szafrański T. et al. Psychiatric manifestations in Wilson’s disease: possibilities and difficulties for treatment. Ther Adv Psychopharmacol. 2018;8(7):199-211. doi: 10.1177/2045125318759461.

18. Balijepalli C., Yan K., Gullapalli L. et al. Quality of Life in Wilson’s Disease: A Systematic Literature Review. J Health Econ Outcomes Res. 2021;8(2):105-113. doi: 10.36469/jheor.2021.29987.

19. Usta J., Wehbeh A., Rida K. et al. Phenotype-genotype correlation in Wilson disease in a large Lebanese family: association of c.2299insC with hepatic and of p. Ala1003Thr with neurologic phenotype. PLoS One. 2014;9(11):e109727. doi: 10.1371/journal.pone.0109727.

20. Ferenci P., Stremmel W., Członkowska A. et al. Age and Sex but Not ATP7B Genotype Effectively Influence the Clinical Phenotype of Wilson Disease. Hepatology. 2019;69(4):1464-1476. doi: 10.1002/hep.30280.