Ассоциация полиморфизмов rs4986790 и rs4986791 гена TLR4 с риском развития острых респираторных вирусных заболеваний: метаанализ

Введение. Острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ) являются одной из актуальных медицинских и социально-экономических проблем, часто встречающихся во всех возрастных группах во всем мире. Наиболее важными этиологическими агентами заболевания считают респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и вирус гриппа. TLR4 − это рецептор врожденного иммунитета на поверхности клетки, который распознает патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), включая вирусные белки, и запускает выработку интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов для борьбы с инфекцией. Во многих исследованиях сообщается о влиянии полиморфизмов Asp299Gly и Thr399Ile TLR4 на риск развития ОРВЗ, однако однозначные выводы не были сделаны.

Цель: изучение связи между полиморфизмами Asp299Gly rs4986790 и Thr399Ile rs4986791 гена Toll-подобного рецептора (TLR4) и развитием ОРВЗ.

Методы. Систематический поиск литературы был выполнен с использованием баз данных PubMed, Google Scholar Search, РИНЦ в соответствии с руководством PRISMA 2020. Объединенные коэффициенты отношения шансов с соответствующими 95% доверительными интервалами были рассчитаны по пяти генетическим моделям. Обработка данных и построение лесовидных диаграмм для оценки обобщенных результатов проводились в программе RevMan 5.4.

Результаты. В метаанализ были включены 9 публикаций по полиморфизму rs4986790 и 5 по полиморфизму rs4986791, отвечающих критериям включения/невключения. Большинство статей совмещали в себе исследования по двум изучаемым полиморфизмам. Численность основной группы для Asp299Gly составила 1228 человек, контрольной – 8694, для Thr399Ile − 629 и 2858 соответственно. Включенные в метаанализ результаты не имели существенной гетерогенности среди исследований по всем генетическим моделям. Проанализированные данные показали, что исследованные полиморфизмы не были связаны с риском ОРВЗ.

Выводы. Проведенное исследование может быть полезным для лучшего понимания точной роли каждого компонента врожденного и адаптивного иммунитета при ОРВЗ. Эти данные, суммируя положительную, отрицательную или отсутствующую корреляцию между ОРВЗ и полиморфизмами генов, предоставляют важную информацию о механизмах вирусной инфекции и могут помочь в разработке новых вакцин и создании фармакологических методов лечения.

1. Shirey K.A., Blanco J.C.G., Vogel S.N. Targeting TLR4 Signaling to Blunt Viral-Mediated Acute Lung Injury. Front Immunol. 2021;12:705080. doi: 0.3389/fimmu.2021.705080.

2. Коннова Л.А. Острые респираторные вирусные заболевания – ОРВИ – как фактор опасности жизнедеятельности. Надзорная деятельность и судебная экспертиза в системе безопасности. 2018;(4):34-38.

3. Zhu G., Xu D., Zhang Y. et al. Epidemiological characteristics of four common respiratory viral infections in children. Virol J. 2021;18(1):10 doi: 10.1186/s12985-020-01475-y.

4. Wellington D., Laurenson-Schafer H., Abdel-Haq A., Dong T. IFITM3: How genetics influence influenza infection demographically. Biomedical journal. 2019;42(1):19-26. doi: 10.1016/j.bj.2019.01.004.

5. Revai K., Patel J.A., Grady J.J. et. al. Association between Cytokine Gene Polymorphisms and Risk for Upper Respiratory Tract Infection and Acute Otitis Media. Clinical Infectious Diseases. 2009;49(2):257–261. doi:10.1086/599833.

6. Puthothu B., Forster J., Heinzmann A., Krueger M. TLR-4 and CD14 polymorphisms in respiratory syncytial virus associated disease. Dis Markers. 2006;22(5-6):303-8 doi: 10.1155/2006/865890.

7. Berenson C.S., Kruze R.L., Wrona C.T. et al. Impaired innate COPD alveolar macrophage responses and Toll-Like receptor-9 polymorphisms. PLoS One. 2015; 10(9): e0134209. doi: 10.1371/journal.pone.0134209.

8. Hedayat M., Netea M.G., Rezaei N. Targeting of Toll-like receptors: a decade of progress in combating infectious diseases. Lancet Infect Dis. 2011;11(9):702-12. doi: 10.1016/S1473-3099(11)70099-8.

9. Khanmohammadi S., Rezaei N. Role of Toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-19. J Med Virol. 2021;93:2735–2739 doi: 10.1002/jmv.26826.

10. Mu H.H., Hasebe A., Van Schelt A., Cole B.C. Novel interactions of a microbial superantigen with TLR2 and TLR4 differentially regulate IL-17 and Th17-associated cytokines. Cell. Microbiol. 2011;13(3):374-87. doi: 10.1111/j.1462-5822.2010.01540.x.

11. Skevaki C., Pararas M., Kostelidou K. et al. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious diseases. Clinical and Experimental Immunology. 2015;180(2):165-77. doi: 10.1111/cei.12578.

12. Brandão S.C.S., Ramos J.O.X., Dompieri L.T., et al. Toll-like receptor 4 involved in the severity of COVID-19 pathology in patientswith cardiometabolic comorbidities? Cytokine and Growth Factor Rev. 2021;58:102-110. doi: 10.1016/j.cytogfr.2020.09.002.

13. Córdova-Dávalos L.E., Hernández-Mercado A., Barrón-García C.B. et al. Impact of genetic polymorphisms related to innate immune response on respiratory syncytial virus infection in children. Virus Genes. 2022;58(6):501-514. doi: 10.1007/s11262-022-01932-6.

14. Page M.J., McKenzie J.E., Bossuyt P.M., et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021:372:n71. doi: 10.1136/bmj.n71.

15. Toivonen L., Vuononvirta J., Mertsola J. et al. Polymorphisms of Mannose-binding Lectin and Toll-like Receptors 2, 3, 4, 7 and 8 and the Risk of Respiratory Infections and Acute Otitis Media in Children. Pediatr Infect Dis. 2017;36(5):e114-e122. doi: 10.1097/INF.0000000000001479.

16. Rosadini C.V., Kagan J.C. Early innate immune responses to bacterial LPS. Current Opinion in Immunology. 2017;44:14-19. doi: 10.1016/j.coi.2016.10.005.

17. Löfgren J., Marttila R., Renko M. et al. Toll-like receptor 4 Asp299Gly polymorphism in respiratory syncytial virus epidemics. Pediatr Pulmonol 2010; 45:687–692. doi: 10.1002/ppul.21248.

18. Tulic M.K., Hurrelbrink R.J., Prêle C.M. et al. TLR4 polymorphisms mediate impaired responses to respiratory syncytial virus and lipopolysaccharide. J Immunol. 2007;179:132–140. doi: 10.4049/jimmunol.179.1.132.

19. Tal G., Mandelberg A., Dalal I. et al. Association between common Toll-like receptor 4 mutations and severe respiratory syncytial virus disease. J Infect Dis. 2004;189:2057–2063. doi: 10.1086/420830.

20. Puthothu B., Forster J., Heinzmann A., Krueger M. TLR-4 and CD14 polymorphisms in respiratory syncytial virus associated disease. Dis Markers 2006; 22:303–308. doi: 10.1155/2006/865890.

21. Paulus S.C., Hirschfeld A.F., Victor R.E., et al. Common human Tolllike receptor 4 polymorphisms--role in susceptibility to respiratory syncytial virus infection and functional immunological relevance. Clin Immunol. 2007;123(3):252-7. doi: 10.1016/j.clim.2007.03.003.

22. Douville R.N., Lissitsyn Y., Hirschfeld A.F. et al. TLR4 Asp299Gly and Thr399Ile polymorphisms: no impact on human immune responsiveness to LPS or respiratory syncytial virus. PLoS ONE. PLoS One. 2010;5(8):e12087 doi: 10.1007/s12016-013-8368-9.

23. Zhou J., Zhang X., Liu S. et al. Genetic association of TLR4 Asp299Gly, TLR4 Thr399Ile, and CD14 C-159T polymorphisms with the risk of severe RSV infection: a meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses. 2016;10(3):224-33. doi: 10.1111/irv.12378.

24. Aboudounya M.M., Heads R.J. Head COVID-19 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 May Bind and Activate TLR4 to Increase ACE2 Expression, Facilitating Entry and Causing Hyperinflammation. Mediators Inflamm. 2021;2021:8874339 doi: 10.1155/2021/8874339.