Полиморфный локус CAGn гена андрогенового рецептора (AR) у пациентов с синдромом Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера (СК) – наиболее частая гоносомная анеуплоидия, обусловленная наличием в кариотипе одной, реже 2-4 дополнительных Х-хромосом у пациентов мужского пола. Фенотипическая вариабельность заболевания может быть связана с влиянием цитогенетического варианта СК, а также других генетических и эпигенетических факторов. В ряде работ установлено влияние родительского происхождения и инактивации Х-хромосомы, а также ее генов и их вариантов, в частности, CAG-полиморфного локуса гена андрогенового рецептора (AR). Однако частота отдельных аллельных вариантов и генотипы по данному полиморфному локусу у пациентов с СК не исследованы. В данной работе исследован CAG-полиморфный локус гена AR у 222 пациентов с СК. Количество тринуклеотидных повторов определяли методом ПДАФ (полиморфизм длин амплифицированных фрагментов), основанном на ПЦР. Количество CAG-повторов варьировало от 14 до 32, среднее их число составило 22,3±2,7. В исследованной выборке 59 пациентов являлись гомозиготами, 163 – гетерозиготами по исследованному локусу. В обеих группах частые аллели содержали 20-25 CAG-повторов, медиана – 22 повтора. Обнаружено статистически значимое (p <0,05) отличие по аллельной частоте наиболее частого варианта CAGn, n=21 между гомозиготами и гетерозиготами. Выявленное различие между пациентами с СК, являющихся гомозиготами и гетерозиготами по CAGn полиморфному локусу гена AR, может быть объяснено возможными различиями в частоте нерасхождения гоносом в половых клетках их родителей, что требует дальнейшего исследования.

1. Цитогенетика эмбрионального развития человека: научно-практические аспекты – Баранов В.С., Кузнецова Т.В. Спб: Издательство Н-Л. 2006. – 640с.

2. Frühmesser A., Kotzot D. Chromosomal variants in Klinefelter syndrome. Sex Dev. 2011;5(3):109-23. doi: 10.1159/000327324.

3. Беспалюк Д.А., Чугунов И.С. Синдром Клайнфельтера у детей и подростков. Проблемы Эндокринологии. 2018;64(5):321-328. doi: 10.14341/probl9840

4. Thomas N.S., Hassold T.J. Aberrant recombination and the origin of Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update. 2003;9(4):309-17. doi: 10.1093/humupd/dmg028.

5. Iitsuka Y., Bock A., Nguyen D.D., et al. Evidence of skewed X-chromosome inactivation in 47,XXY and 48,XXYY Klinefelter patients. Am J Med Genet. 2001;98(1):25-31.

6. Zinn A.R., Ramos P., Elder F.F., et al. Androgen receptor CAGn repeat length influences phenotype of 47,XXY (Klinefelter) syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5041-6. doi: 10.1210/jc.2005-0432.

7. Skakkebaek A., Bojesen A., Kristensen M.K., et al. Neuropsychology and brain morphology in Klinefelter syndrome - the impact of genetics. Andrology. 2014;2(4):632-40. doi: 10.1111/j.2047-2927.2014.00229.x.

8. Меликян Л.П., Черных В.Б. Полиморфизм CAG-повторов гена андрогенного рецептора, болезнь Кеннеди и мужское бесплодие. Андрология и генитальная хирургия. 2019;20(2):35-39. doi: 10.17650/2070-9781-2019-20-2-35-39.

9. Osadchuk, L.V., Osadchuk, A.V. Role of CAG and GGC Polymorphism of the Androgen Receptor Gene in Male Fertility. Russ J Genet. 2022; 58(3): 247–264. https://doi.org/10.1134/S1022795422020119

10. Melikyan L.P., Bliznetz E.A., Polyakov A.V. et al. Polymorphism of CAG Repeats in Exon 1 of the Androgen Receptor Gene in Russian Men with Various Forms of Pathozoospermia. Russ J Genet. 2020; 56: 1000–1005. https://doi.org/10.1134/S1022795420080104

11. Suzuki Y., Sasagawa I., Tateno T., et al. Mutation screening and CAG repeat length analysis of the androgen receptor gene in Klinefelter’s syndrome patients with and without spermatogenesis. Hum Reprod. 2001;16(8):1653-6. doi: 10.1093/humrep/16.8.1653.

12. Ferlin A., Schipilliti M., Di Mambro A., et al. Osteoporosis in Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod. 2010;16(6):402-10. doi: 10.1093/molehr/gaq026.

13. Chang S., Skakkebæk A., Trolle C., et al. Anthropometry in Klinefelter syndrome - multifactorial influences due to CAG length, testosterone treatment and possibly intrauterine hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):E508-17. doi: 10.1210/jc.2014-2834.

14. Ferlin A., Schipilliti M., Vinanzi C., et al. Bone mass in subjects with Klinefelter syndrome: role of testosterone levels and androgen receptor gene CAG polymorphism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(4):E739-45. doi: 10.1210/jc.2010-1878.

15. Jørgensen I.N., Skakkebaek A., Andersen N.H., et al. Short QTc interval in males with Klinefelter syndrome-influence of CAG repeat length, body composition, and testosterone replacement therapy. Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38(4):472-82. doi: 10.1111/pace.12580.

16. Rocca M.S., Pecile V., Cleva L., et al. The Klinefelter syndrome is associated with high recurrence of copy number variations on the X chromosome with a potential role in the clinical phenotype. Andrology. 2016;4(2):328-34. doi: 10.1111/andr.12146.

17. Simonetti L., Ferreira L.G.A., Vidi A.C., et al. Intelligence quotient variability in Klinefelter syndrome is associated with GTPBP6 expression under regulation of X-chromosome inactivation pattern. Front Genet. 2021;12:724625. doi: 10.3389/fgene.2021.724625.

18. ISCN 2020: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2020). Ed: Jean McGowan-Jordan; Ros J. Hastings; Sarah Moore. S.Karger AG, 2020.

19. Щагина О.А., Миронович О.Л., Забненкова В.В. и др. Экспансия CAG-повтора в экзоне 1 гена AR у больных спинальной амиотрофией. Медицинская генетика. 2017;16(9):31-36.

20. Черных В.Б., Бостанова Ф.М., Сорокина Т.М. и др. Синдром Клайнфельтера у пациента с двойной Y-аутосомной транслокацией. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2024;69(4):97-101. doi: 10.21508/1027-4065-2024-69-4-97-101.