Конституциональные и мозаичные CNV в семьях с репродуктивными потерями

Известно, что плацента нормально развивающихся эмбрионов человека I триместра беременности, плодов II и III триместров обогащена CNV. Предполагается, что данное свойство необходимо для успешного функционирования органа и протекания беременности. В то же время, в плацентах спонтанных абортусов (СА) выявляются патогенные вариации, ассоциированные с известными микроделеционными и микродупликационными синдромами. Однако эти данные получены на ДНК, выделенной из общего пула клеток плаценты, в то время как плацентарные ткани в I триместре можно разделить на цитотрофоласт хориона (ЦХ) и экстраэмбриональную мезодерму (ЭМ), происходящие из разных зародышевых листков. Изучение этих двух тканей позволит проследить распределение CNV в плаценте, установить de novo варианты, возникшие после разделения зародышевых листков, а при наличии ДНК обоих родителей – выделить унаследованные CNV. В данном исследовании впервые ЦХ и ЭМ (34 СА), а также ДНК родителей (17 пар) были изучены на микрочипах Agilent 180K. CNV были обнаружены в одной или обеих исследованных тканях у 21 (62%) СА. Всего выявлено 226 вариаций, из которых 126 (56%) обнаружены в одной из тканей (75 в ЦХ (33%) и 51 в ЭМ (23%)); одновременно в обеих присутствовало 100 CNV (44%). В ЦХ варианты встречались в 1,5 раза чаще, по сравнению с ЭМ. Соотношение de novo и унаследованных CNV составило 3:1. Патогенные и вероятно патогенные вариации присутствовали либо в обеих тканях, либо только в ЦХ.

1. Kikas T., Punab A.M., Kasak L., et al. Microdeletions and microduplications linked to severe congenital disorders in infertile men. Sci Rep. 2023;13(1):574. doi:10.1038/s41598-023-27750-w

2. Кашеварова А.А., Скрябин Н.А., Никитина Т.В,. и др. Онтогенетическая плейотропия генов, вовлеченных в CNV у спонтанных абортусов человека. Генетика. 2019;55(10):1158-1171. DOI: 10.1134/S0016675819100060

3. Wang Y., Li Y., Chen Y., et al. Systematic analysis of copy-number variations associated with early pregnancy loss. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020;55:96–104. https://doi.org/10.1002/uog.20412

4. Luo S., Chen X., Yan T., et al. Application of copy number variation sequencing in genetic analysis of miscarriages in early and middle pregnancy. Cytogenet Genome Res. 2020;160:634–42. https://doi.org/10.1159/000512801

5. Li S., Chen L.-N., Wang X.-H., et al. Chromosomal variants accumulate in genomes of the spontaneous aborted fetuses revealed by chromosomal microarray analysis. PLoS One. 2021;16:e0259518. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0259518.

6. Sheng Y.-R., Hou S.-Y., Hu W.-T., et al. Characterization of copy-number variations and possible candidate genes in recurrent pregnancy losses. Genes. 2021;12:141. https://doi.org/10.3390/genes12020141

7. Xue S., Wang L., Wei J., et al. Clinical application of single nucleotide polymorphism microarray analysis in pregnancy loss in Northwest China. Front Genet. 2023;14:1319624. https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1319624

8. Zeng W., Qi H., Du Y., et al. Analysis of potential copy-number variations and genes associated with first-trimester missed abortion. Heliyon. 2023;9:e18868. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e18868

9. Bai W., Zhang Q., Lin Z., et al. Analysis of copy number variations and possible candidate genes in spontaneous abortion by copy number variation sequencing. Front Endocrinol. 2023;14:1218793. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1218793

10. Riggs E.R., Andersen E.F., Cherry A.M., et al. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen). Genetics in Medicine. 2020;22(2), 245–257. doi:10.1038/s41436-019-0686-8

11. Лебедев И.Н., Шилова Н.В., Юров И.Ю., и др. Рекомендации Российского общества медицинских генетиков по хромосомному микроматричному анализу. Медицинская генетика. 2023;22(10):3-47. doi.org/10.25557/2073-7998.2023.10.3-47

12. Database of genomic variants, DGV – http://projects.tcag.ca/variation

13. Database of Genomic Variation and Phenotype in Humans using Ensembl Resources, DECIPHER – https://www.deciphergenomics.org/

14. CNV-ClinViewer – https://cnv-clinviewer.broadinstitute.org/

15. Kasak L., Rull K., Vaas P., et al. Extensive load of somatic CNVs in the human placenta. Sci Rep. 2015.10:5:8342. doi: 10.1038/srep08342

16. Biron-Shental T., Fejgin M.D., Sifakis S., et al. Endoreduplication in cervical trophoblast cells from normal pregnancies. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25: 2625–2628. doi: 10.3109/14767058.2012.717999

17. Zhou X., Shin S., He C., et al. Qki regulates myelinogenesis through Srebp2-dependent cholesterol biosynthesis. Elife. 2021;10:e60467. doi: 10.7554/eLife.60467.

18. An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2024) Ed. Ros J. Hastings, Sarah Moore, Nicole Chia. Karger. 2024. Reprint of Cytogenetic and Genome Research. 2024;164(1):121-137.