Значение медико-генетического консультирования при планировании деторождения у пациентки с цистинурией и нарушением репродуктивной функции

Мочекаменная болезнь (МКБ) – часто встречаемое заболевание мочевыделительной системы. Актуальной проблемой для пациентов с МКБ является решение вопроса здоровья их будущих детей. В то же время немаловажным аспектом является планирование деторождения и подготовка к вынашиванию беременности при уролитиазе у женщины.

Представлено описание медико-генетического консультирования 37-летней пациентки с цистинурией и нарушением репродуктивной функции при планировании беременности. Женщине и её супругу проведено комплексное лабораторно[1]инструментальное и молекулярно-генетическое исследование. Генетическая диагностика осуществлена методом массового параллельного секвенирования с последующей верификацией обнаруженных находок секвенированием по Сэнгеру.

На этапе обращения на консультацию супружеской паре уже были выполнены некоторые генетические исследования: кариотипирование обоих супругов (результат 46,XX и 46,XY) и генетическое тестирование женщины на наличие полиморфизмов генов F2 и F5, предрасполагающих к развитию тромбофилии. В результате анализа у пациентки выявлен полиморфизм rs1799963 гена F2 в гетерозиготном состоянии. В ходе консультации для определения генетической причины цистинурии ей назначено секвенирование экзома. В гене SLC7A9, ответственном за развитие цистинурии типа В, был выявлен патогенный вариант с.313G>A (p.Gly105Arg) в гомозиготном состоянии, что уточнило причину редкой формы МКБ. Помимо этого, у женщины обнаружены патогенные варианты в генах АВСА4, GPR179, С2, GALC, связанные с рядом наследственных заболеваний. По результатам секвенирования экзома у супруга пациентки патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие цистинурии, не выявлено. Совпадений по вариантам в одних и тех же генах других аутосомно-рецессивных заболеваний также не обнаружено. Даны персонализированные рекомендации по подготовке и ведению беременности у пациентки, назначено лечение цистинурии, а также сформулированы рекомендации по профилактике развития осложнений у пациентки в будущем.

1. Palsson R., Indridason O.S., Edvardsson V.O., Oddsson A. Genetics of common complex kidney stone disease: insights from genome-wide association studies. Urolithiasis. 2019 Feb;47(1):11-21. doi: 10.1007/s00240-018-1094-2.

2. Aune D., Mahamat-Saleh Y., Norat T., Riboli E. Body fatness, diabetes, physical activity and risk of kidney stones: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Epidemiol. 2018 Nov;33(11):1033-1047. doi: 10.1007/s10654-018-0426-4.

3. Филиппова Т.В., Литвинова М.М., Руденко В.И. и др. Генетические факторы моногенных форм кальциевого уролитиаза. Урология. 2018;(4):154-160. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2018.4.154-160

4. Filippova T.V., Khafizov К.F., Rudenko V.I., et al. Genetic factors of polygenic urolithiasis. Urologia Journal. 2020;87(2):57-64. https://doi.org/10.1177/0391560319898375

5. Litvinova M.M., Khafizov K., Korchagin V.I., et al. Association of CASR, CALCR, and ORAI1 Genes Polymorphisms With the Calcium Urolithiasis Development in Russian Population. Front. Genet. 2021;12:621049. doi: 10.3389/fgene.2021.621049

6. Литвинова М.М., Филиппова Т.В., Светличная Д.В. и др. Молекулярно-генетические технологии в диагностике моногенных форм уролитиаза: клинические наблюдения. Урология. 2020;(3):81-86. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2020.3.81-86

7. Lee B., Lee S.Y., Han D.H., Park H.D. Interpretation of SLC3A1 and SLC7A9 variants in cystinuria patients: The significance of the PM3 criterion and protein stability. Urolithiasis. 2023 Jul 13;51(1):94. doi: 10.1007/s00240-023-01466-y.

8. Fakin A., Robson A.G., Fujinami K., et al. Phenotype and Progression of Retinal Degeneration Associated With Nullizigosity of ABCA4. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016 Sep 1;57(11):4668-78. doi: 10.1167/iovs.16-19829.

9. Шеремет Н.Л., Грушкэ И.Г., Жоржоладзе Н.В. и др. Наследственные заболевания сетчатки при мутациях гена ABCA4. Вестник офтальмологии. 2018;(4):68-73. doi: 135. 10. 10.17116/oftalma201913504110.

10. Литвинова М.М., Хафизов К.Ф., Сперанская А.С. и др. Спектр мутаций гена CFTR у больных хроническим панкреатитом в России. Вопросы детской диетологии. 2020; 18(3):5-18. DOI: 10.20953/1727-5784-2020-3-5-18.

11. Barbey F., Joly D., Rieu P., et al. Medical treatment of cystinuria: critical reappraisal of long-term results. J Urol. 2000 May;163(5):1419- 23. doi: 10.1016/s0022-5347(05)67633-1.

12. Sadiq S., Cil O. Cystinuria: An Overview of Diagnosis and Medical Management. Turk Arch Pediatr. 2022 Jul;57(4):377-384. doi: 10.5152/TurkArchPediatr.2022.22105.

13. Johansen K., Gammelgård P.A., Jørgensen F.S. Treatment of cystinuria with alpha-mercaptopropionylglycine. Scand J Urol Nephrol. 1980;14(2):189-92. doi: 10.3109/00365598009179559.

14. Bhatt N.P., Deshpande A.V., Starkey M.R. Pharmacological interventions for the management of cystinuria: a systematic review. J Nephrol. 2024 Mar;37(2):293-308. doi: 10.1007/s40620-023-01795-6.

15. Azer S.M., Goldfarb D.S. A Summary of Current Guidelines and Future Directions for Medical Management and Monitoring of Patients with Cystinuria. Healthcare (Basel). 2023 Feb 24;11(5):674. doi: 10.3390/healthcare11050674.

16. Andreassen K.H., Pedersen K.V., Osther S.S., et al. How should patients with cystine stone disease be evaluated and treated in the twenty-first century? Urolithiasis. 2016 Feb;44(1):65-76. doi: 10.1007/s00240-015-0841-x.

17. Dello Strologo L., Pras E., Pontesilli C., et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and carriers: a need for a new classification. J Am Soc Nephrol. 2002 Oct;13(10):2547-53. doi: 10.1097/01.asn.0000029586.17680.e5.

18. Sahota A., Tischfield J.A., Goldfarb D.S., et al. Cystinuria: genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis. 2019 Feb;47(1):57-66. doi: 10.1007/s00240-018-1101-7.

19. Eggermann T., Venghaus A., Zerres K. Cystinuria: an inborn cause of urolithiasis. Orphanet J Rare Dis. 2012 Apr 5;7:19. doi: 10.1186/1750-1172-7-19.

20. Pereira D.J., Schoolwerth A.C., Pais V.M. Cystinuria: current concepts and future directions. Clin Nephrol. 2015 Mar;83(3):138-46. doi: 10.5414.

21. Kelly S. Cystinuria genotypes predicted from excretion patterns. Am J Med Genet. 1978;2(2):175-90. doi: 10.1002/ajmg.1320020209.

22. Литвинова М.М., Филиппова Т.В., Хафизов К.Ф. и др. Сложное клиническое наблюдение кальциевого уролитиаза при носительстве мутации в гене SLC7A9, ответственном за развитие цистинурии. Урология. 2020;(6):126-131. DOI: 10.18565/urology.2020.6.126-130

23. Giugliani R., Ferrari I., Greene L.J. Heterozygous cystinuria and urinary lithiasis. Am J Med Genet. 1985 Dec;22(4):703-15. doi: 10.1002/ajmg.1320220407.

24. Feliubadaló L., Font M., Purroy J., et al. International Cystinuria Consortium. Non-type I cystinuria caused by mutations in SLC7A9, encoding a subunit (bo,+AT) of rBAT. Nat Genet. 1999 Sep;23(1):52- 7. doi: 10.1038/12652.

25. Font-Llitjós M., Jiménez-Vidal M., Bisceglia L., et al. New insights into cystinuria: 40 new mutations, genotype-phenotype correlation, and digenic inheritance causing partial phenotype. J Med Genet. 2005 Jan;42(1):58-68. doi: 10.1136/jmg.2004.022244.

26. Audo I., Bujakowska K., Orhan E., et al. Whole-exome sequencing identifies mutations in GPR179 leading to autosomal-recessive complete congenital stationary night blindness. Am J Hum Genet. 2012 Feb 10;90(2):321-30. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.12.007. Erratum in: Am J Hum Genet. 2012 Jul 13;91(1):209.

27. Thompson-Stone R., Ream M.A., Gelb M., et al. Consensus recommendations for the classification and long-term follow up of infants who screen positive for Krabbe Disease. Mol Genet Metab. 2021 Sep-Oct;134(1-2):53-59. doi: 10.1016/j.ymgme.2021.03.016.

28. Martinelli I., Taioli E., Cetin I., et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. N Engl J Med. 2000b; 343: 1015-8

29. Many A., Elad R., Yaron Y., et al. Third-trimester unexplained intrauterine fetal death is associated with inherited thrombophilia. Obstet Gynecol. 2002; 99: 684-7

30. Kupferminc M.J., Fait G., Many A., et al. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol. 2000a; 96: 45-9

31. Facchinetti F., Marozio L., Grandone E., et al. Thrombophilic mutations are a main risk factor for placental abruption. Haematologica. 2003; 88: 785-8

32. Howley H.E., Walker M., Rodger M.A. A systematic review of the association between factor V Leiden or prothrombin gene variant and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192: 694-708

33. Benedetto C., Marozio L., Salton L., et al. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002; 81: 1095-100