Клинико-генетическая характеристика пациентов с глутаровой ацидурией типа 2, выявленных по программе расширенного неонатального скрининга в Российской Федерации

Глутаровая ацидурия 2 типа (ГА2) или множественная недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназ (MADD, OMIM 231680) – редкое жизнеугрожающее аутосомное-рецессивное заболевание, связанное с нарушением метаболизма жирных кислот и аминокислот. Данное заболевание включено в перечень заболеваний для расширенного неонатального скрининга в Российской Федерации (РФ) с января 2023 года. В результате первичного скрининга в региональных центрах была сформирована группа новорожденных для этапа подтверждающей диагностики в ФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова (ФГБНУ МГНЦ) (N=27). При подтверждающей диагностике проводилось повторное определение концентрации аминокислот и ацилкарнитинов крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) (ретест), а также определение концентрации органических кислот мочи методом газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС) и молекулярно-генетическое исследование кодирующей области генов ETFA, ETFB, ETFDH. Диагноз ГА2 был подтвержден у 6 пациентов. Частота ГА2 в РФ составила 1:205233 живых новорожденных, что сопоставимо с данными по Европе и США. При подтверждающей биохимической диагностике выявлено, что наиболее информативным биомаркером для постановки диагноза является повышение концентрации среднецепочечных ацилкарнитинов (С8-С12) и определение ранее неиспользованного в алгоритме скрининга ГА2-индекса (соотношение [C4xC5x C8xC14]/[C0xC3]), повышение которого было выявлено у 5 из 6 пациентов. Молекулярные причины развития ГА2 выявлены у всех 6 пациентов. У пяти новорожденных обнаружены биаллельные мутации в гене ETFDH (четыре в FAD-связывающем домене), у одного новорожденного выявлены ранее не описанные нуклеотидные варианты в гене ETFA. На момент обследования симптомы присутствовали у трех новорожденных (все носители мутаций в гене ETFDH). У двух пациентов с тяжелой формой ГА2 (один с летальным исходом) был выявлен вариант c.652G>A (p.Asp218Asn) в гомозиготном состоянии, что позволяет предположить его ассоциацию с тяжелым неонатальным фенотипом ГА2. По результатам скрининга можно сделать вывод о том, что мутации в гене ETFDH могут быть ассоциированы с более тяжелым фенотипом ГА2, чем предполагалось ранее, а также рекомендовать расчет ГА2-индекса [C4xC5 x C8xC14]/[C0xC3] для повышения эффективности биохимического скрининга на ГА2.

1. Lindner M., Hoffmann G.F., Matern D. Newborn screening for disorders of fatty-acid oxidation: experience and recommendations from an expert meeting. Journal of Inherited Metabolic Disease: Official Journal of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism. 2010;33(5): 521-526.

2. Серебренников В.Н., Бакшеев В.И., Серебренникова К.В. и др. Ультраредкая форма нарушения метаболизма жирных кислот у взрослых: клиническое наблюдение. Медицинская генетика. 2023;22(11): 58-64.

3. Cornelius N., Frerman F.E., Corydon T.J., et al. Molecular mechanisms of riboflavin responsiveness in patients with ETF-QO variations and multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency. Human molecular genetics. 2012;21(15): 3435-3448.

4. Fan X., Xie B., Zou J., et al. Novel ETFDH mutations in four cases of riboflavin responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Molecular genetics and metabolism reports. 2018;16: 15-19.

5. Grünert S.C. Clinical and genetical heterogeneity of late-onset multiple acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Orphanet journal of rare diseases. 2014;9: 1-8.

6. Prasun P. Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency. 2020. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al. (editors). GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. 1993-2024.

7. wen b., tang r., tang s., et al. a comparative study on riboflavin responsive multiple acyl-coa dehydrogenation deficiency due to variants in flad1 and etfdh gene. journal of human genetics. 2024:69(3): 125-131.

8. Wen B., Tang S., Lv X., et al. Clinical, pathological and genetic features and follow-up of 110 patients with late-onset MADD: a single-center retrospective study. Human molecular genetics. 2022;31(7): 1115-1129.

9. Lin Y., Zhang W., Chen Z., et al. Newborn screening and molecular features of patients with multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency in Quanzhou, China. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2021;34(5): 649-652.

10. Loeber J.G., Platis D., Zetterström R.H., et al. Neonatal screening in Europe revisited: an ISNS perspective on the current state and developments since 2010. International journal of neonatal screening. 2021;7(1), 15.

11. Lucas T.G., Henriques B.J., Gomes C.M. Conformational analysis of the riboflavin-responsive ETF: QO-p. Pro456Leu variant associated with mild multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics. 2020;1868(6): 140393.

12. Воронин С.В., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В. и др. Расширенный неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: первые итоги и перспективы. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2024;103(1): 16-29.

13. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2): 3-23.

14. Browning M.F., Larson C., Strauss A., et al. Normal acylcarnitine levels during confirmation of abnormal newborn screening in longchain fatty acid oxidation defects. Journal of inherited metabolic disease. 2005;28(4): 545-550.

15. Angle B., Burton B.K. Risk of sudden death and acute life-threatening events in patients with glutaric acidemia type II. Molecular genetics and metabolism. 2008;93(1): 36-39.

16. Goodman S.I., Binard R.J., Woontner M.R., et al. Glutaric acidemia type II: gene structure and mutations of the electron transfer flavoprotein: ubiquinone oxidoreductase (ETF: QO) gene. Molecular genetics and metabolism. 2002; 77(1-2): 86-90.

17. Prasun P., Evans A., Cork E., et al. A novel deleterious ETFA promoter variant causative of multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. American Journal of Medical Genetics Part A. 2023;191(4): 1089-1093.

18. Seyedtaghia M.R., Jafarzadeh-Esfehani R., Hosseini S., et al. A compound heterozygote case of glutaric aciduria type II in a patient carrying a novel candidate variant in ETFDH gene: A case report and literature review on compound heterozygote cases. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2024;12(7): e2489.

19. Zhuo Z., Jin P., Li F., et al. A case of late-onset riboflavin responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD) with a novel mutation in ETFDH gene. Journal of the Neurological Sciences. 2015;353(1-2): 84-86.

20. Watmough N.J., Frerman F.E. The electron transfer flavoprotein: Ubiquinone oxidoreductases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). 2010;1797(12): 1910-1916.