Вариант-модификатор тяжести спинальной мышечной атрофии 5q с.859G>C SMN2 у российских пациентов

Введение. Поиск модификаторов тяжести спинальной мышечной атрофии (СМА 5q), а также изучение известных модификаторов в различных когортах пациентов остаются актуальной задачей из-за невозможности объяснить клиническое разнообразие СМА 5q лишь вариациями копий гена SMN2. В ряде работ была описана ассоциация варианта c.859G>C в экзоне 7 SMN2 с более мягким клиническим фенотипом СМА 5q из-за увеличения включения экзона 7 в транскрипт гена SMN2 и, следовательно, генерирования большего количества функционального белка SMN.

Цель исследования: изучить модифицирующее действие варианта c.859G>C в клинической структуре СМА 5q у российских пациентов.

Материалы. Поиск варианта c.859G>C p. (Gly287Arg) гена SMN2 проведен у 488 неродственных пациентов, направленных с 2020 по 2022 гг. на молекулярно-генетическую диагностику СМА 5q в лабораторию ДНК-диагностики ФГБНУ МГНЦ. Контрольную группу составили 200 образцов ДНК жителей РФ с 2 копиями SMN1 и 2 копиями SMN2.

Методы: мультиплексная проба-зависимая лигазная реакция с последующей амплификацией (MLPA).

 Результаты: частота c.859G>C гена SMN2 у российских пациентов со СМА 5q составила 0,2%. Таким образом, оценить влияние c.859G>C в качестве фактора, модифицирующего фенотип СМА 5q, не представляется возможным из-за крайне низкой частоты встречаемости данного варианта.

1. Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2 – q13.3. Nature. 1990; 344: 540-541.

2. Sumner C.J. Molecular mechanisms of spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):979-89. doi: 10.1177/0883073807305787.

3. Российские клинические рекомендации «Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q», 2023. [Электронный ресурс]. Режим доступа https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/593_3 Дата обращения: 01.04.2024.

4. Sugarman E.A., Nagan N., Zhu H. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: Clinical laboratory analysis of >72400 specimens. Eur J Hum Genet 2012;20:27– 32. DOI: 10.1038/ejhg.2011.134

5. Mikhalchuk K., Shchagina O., Chukhrova A., et al. Pilot Program of Newborn Screening for 5q Spinal Muscular Atrophy in the Russian Federation. Int J Neonatal Screen. 2023;9(2):29. doi: 10.3390/ijns9020029.

6. Воронин С.В., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., и др. Расширенный неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: первые итоги и перспективы. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. 2024; 103 (1): 16-29. DOI: 10.24110/0031-403X2024-103-1-16-29

7. Lorson C.L., Hahnen E., Androphy E.J., Wirth B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(11):6307-11. doi: 10.1073/pnas.96.11.6307.

8. Ахкямова М.А., Щагина О.А., Поляков А.В. Факторы, модифицирующие течение спинальной мышечной атрофии 5q. Нервно-мышечные болезни. 2023;13(4):62-73.

9. Ruhno C., McGovern V.L., Avenarius M.R., et al. Complete sequencing of the SMN2 gene in SMA patients detects SMN gene deletion junctions and variants in SMN2 that modify the SMA phenotype. Hum Genet. 2019;138(3):241-256. doi: 10.1007/s00439-019-01983-0.

10. Wadman R.I., Jansen M.D., Curial C.A.D., et al. Analysis of FUS, PFN2, TDP-43, and PLS3 as potential disease severity modifiers in spinal muscular atrophy. Neurol Genet. 2019;6(1):e386. doi: 10.1212/NXG.0000000000000386.

11. Jedrzejowska M., Milewski M., Zimowski J., et al. Phenotype modifiers of spinal muscular atrophy: the number of SMN2 gene copies, deletion in the NAIP gene and probably gender influence the course of the disease. Acta Biochim Pol. 2009;56(1):103-8.

12. Vezain M., Saugier-Veber P., Goina E., et al. A rare SMN2 variant in a previously unrecognized composite splicing regulatory element induces exon 7 inclusion and reduces the clinical severity of spinal muscular atrophy. Hum Mutat. 2010;31(1):E1110-25. doi: 10.1002/humu.21173. .

13. Odabaş S.P., Bal E., Yelgen G., et al. (2022). Exon7 Targeted CRISPR-Prime Editing Approaches for SMN2 Gene Editing in Spinal Muscular Atrophy (SMA) Disease Can Increase In Vitro SMN Expression. bioRxiv 2022.03.21.484406; doi: https://doi.org/10.1101/2022.03.21.484406

14. Blasco-Pérez L., Costa-Roger M., Leno-Colorado J. Deep molecular characterization of milder spinal muscular atrophy patients carrying the c.859G>C variant in SMN2. Int J Mol Sci 2022;23(15):82–9. DOI: 10.3390/ijms23158289

15. Prior T.W., Krainer A.R., Hua Y., et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408-13. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.08.002.

16. Bernal S., Alías L., Barceló M.J., et al. The c.859G>C variant in the SMN2 gene is associated with types II and III SMA and originates from a common ancestor. J Med Genet. 2010;47(9):640-2. doi: 10.1136/jmg.2010.079004.

17. Genome Aggregation Database (gnomAD). [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://gnomad.broadinstitute.org/variant/5-69372372-G-C?dataset=gnomad_r2_1 Дата обращения: 01.05.2024

18. Calucho M., Bernal S., Alías L., et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord. 2018;28(3):208-215. doi: 10.1016/j.nmd.2018.01.003.