Межгенные взаимодействия FSHR и LHCGR ассоциированы с риском ановуляции у женщин Ростовской области (Россия)

Введение. Ановуляция является широко распространённой причиной женского бесплодия. Сигнальные пути, опосредованные рецепторами фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, имеют важное значение для успешной реализации репродуктивной функции у женщин.

Цель: изучение вклада межгенных взаимодействий генетических вариантов FSHR rs6166 и LHCGR rs2293275 в патогенез ановуляции.

Методы. В исследование включены 208 женщин из бесплодных пар, проходивших процедуру лечения бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий в Центре репродукции человека и ЭКО г. Ростова-на-Дону, в том числе женщины с ановуляцией и нормально овулирующие женщины с трубным и мужским фактором. Женщины со сниженным уровнем ФСГ и/ или АМГ в сыворотке были исключены из исследования.

Результаты. Распределение частот генотипов варианта FSHR rs6166 составило: AA (40%), AG (43%), GG (17%). Распределение частот генотипов варианта LHCGR rs2293275 составило: AA (9%), AG (52%), GG (39%). В настоящем исследовании выявлена двухлокусная комбинация FSHR rs6166 AG / LHCGR rs2293275 GG, ассоциированная с повышенным риском ановуляции (OR (95% CI) = 2,43 (1,48-4,01), p<0,001). Кроме того, среди женщин с генотипом LHCGR rs2293275 AA не было ни одной с ановуляцией в анамнезе. Настоящее исследование также выявило различия среди женщин c комбинированным генотипом риска rs6166 AG / rs2293275 GG: у ановулирующих женщин наблюдалось повышение уровня АМГ, соотношения ЛГ/ФСГ и количества антральных фолликулов, а также снижение уровня ФСГ по сравнению с нормально овулирующими женщинами. Заключение. Настоящее исследование предполагает, что варианты FSHR rs6166 и LHCGR rs2293275 являются хорошими кандидатами для ассоциативных исследований и могут обеспечить эффективную модель для прогнозирования риска ановуляции.><0,001). Кроме того, среди женщин с генотипом LHCGR rs2293275 AA не было ни одной с ановуляцией в анамнезе. Настоящее исследование также выявило различия среди женщин c комбинированным генотипом риска rs6166 AG / rs2293275 GG: у ановулирующих женщин наблюдалось повышение уровня АМГ, соотношения ЛГ/ФСГ и количества антральных фолликулов, а также снижение уровня ФСГ по сравнению с нормально овулирующими женщинами.

Заключение. Настоящее исследование  предполагает, что варианты FSHR rs6166 и LHCGR rs2293275 являются хорошими кандидатами для ассоциативных исследований и могут обеспечить эффективную модель для прогнозирования риска ановуляции.

1. Hamilton-Fairley D., Taylor A. Anovulation. BMJ. 2003;327(7414):546-549. https://doi.org/10.1136/bmj.327.7414.546

2. Valkenburg O., Uitterlinden A.G., Piersma D. et al. Genetic polymorphisms of GnRH and gonadotrophic hormone receptors affect the phenotype of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2009;24(8):2014-2022. https://doi.org/10.1093/humrep/dep113

3. Casarini L., Paradiso E., Lazzaretti C. et al. Regulation of antral follicular growth by an interplay between gonadotropins and their receptors. J Assist Reprod Genet. 2022;39(4):893–904. https://doi.org/10.1007/s10815-022-02456-6

4. Althumairy D., Zhang X., Baez N. et al. Glycoprotein G-protein Coupled Receptors in Disease: Luteinizing Hormone Receptors and Follicle Stimulating Hormone Receptors. Diseases. 2020;8(3):35. https://doi.org/10.3390/diseases8030035

5. Casarini L., Simoni M. Recent advances in understanding gonadotropin signaling. Fac Rev. 2021;10:41. https://doi.org/10.12703/r/10-41

6. Sudo S., Kudo M., Wada S. et al. Genetic and functional analyses of polymorphisms in the human FSH receptor gene. Mol Hum Reprod. 2002;8(10):893-899. https://doi.org/10.1093/molehr/8.10.893

7. Capalbo A., Sagnella F., Apa R. et al. The 312N variant of the luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor gene (LHCGR) confers up to 2·7-fold increased risk of polycystic ovary syndrome in a Sardinian population. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(1):113-119. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2012.04372.x

8. Gheorghiu M.L. Actualities in mutations of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) receptors. Acta Endocrinol (Buchar). 2019;15(1):139-142. https://doi.org/10.4183/aeb.2019.139

9. Baldini G.M., Catno A., Palini S. et al. The Polymorphism Asn680Ser on the FSH Receptor and Abnormal Ovarian Response in Patients with Normal Values of AMH and AFC. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1080. https://doi.org/10.3390/ijms24021080

10. Simoni M., Nieschlag E., Gromoll J. Isophorms and single nucleotide polymorphisms of the FSH receptor gene: implications for human reproduction. Hum Reprod Update. 2002;8(5):413-421. https://doi. org/10.1093/humupd/8.5.413

11. Motsinger A.A., Ritchie M.D. Multifactor dimensionality reduction: An analysis strategy for modelling and detecting gene-gene interactions in human genetics and pharmacogenomics studies. Hum Genomics. 2006;2(5):318-328. https://doi.org/10.1186/1479-7364-2-5-318

12. Hahn L.W., Ritchie M.D., Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions. Bioinformatics. 2003;19(3):376-382. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btf869

13. Ali R., Lomteva S., Aleksandrova A. et al. Differential expression of CYP19A1 and lncRNA-CTBP1-AS in the granulosa cells of women with polycystic ovary syndrome. Research results in biomedicine. 2024;10(2): 292-302. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2024-10-2-0-9

14. Rull K., Grigorova M., Ehrenberg A. et al. FSHB -211 G>T is a major genetic modulator of reproductive physiology and health in childbearing age women. Hum Reprod. 2018;33(5):954-966. https://doi.org/10.1093/humrep/dey057

15. Singhasena W., Pantasri T., Piromlertamorn W. et al. Follicle-stimulating hormone receptor gene polymorphism in chronic anovulatory women, with or without polycystic ovary syndrome: a cross-sectional study. Reprod Biol Endocrinol. 2014;12:86. https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-86

16. Conforti A., Tüttelmann F., Alviggi C. et al. Effect of Genetic Variants of Gonadotropins and Their Receptors on Ovarian Stimulation Outcomes: A Delphi Consensus. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;12:797365. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.797365

17. Kaur M., Singh S., Kaur A. Polymorphisms in FSHR modulating susceptibility to polycystic ovary syndrome: an updated meta-analysis. J Ovarian Res. 2023;16(1):183. https://doi.org/10.1186/s13048-023-01238-7

18. Makhdoomi M.J., Shah I.A., Rashid R. et al. Effect Modification of LHCGR Gene Variant (rs2293275) on Clinico-Biochemical Profile, and Levels of Luteinizing Hormone in Polycystic Ovary Syndrome Patients. Biochem Genet. 2023;61:1418-1432. https://doi.org/10.1007/s10528-022-10327-z

19. Лянгасова О.В., Ломтева С.В., Савикина К.Г. и др. Ассоциация гена FSHR с сывороточным уровнем гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и овариальным ответом. Медицинская генетика. 2021;20(12):23-33. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.12.23-33

20. Polyzos N.P., Neves A.R., Drakopoulos P. et al. The effect of polymorphisms in FSHR and FSHB genes on ovarian response: a prospective multicenter multinational study in Europe and Asia. Hum Reprod. 2021;36(6):1711-1721. https://doi.org/10.1093/humrep/deab068.