Косвенная диагностика синдрома Рубинштейна-Тэйби 1 типа с применением методов таргетного анализа уровня метилирования ДНК

Нарушение эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов, происходящее в связи с появлением патогенных вариантов в генах, кодирующих элементы эпигенетического аппарата, приводит к развитию хроматинопатий. Данная группа наследственных заболеваний насчитывает 179 синдромов, часть из которых имеет  перекрывающиеся фенотипы. Несмотря на  разнообразие подходов к молекулярно-генетической диагностике хроматинопатий, подтвердить  клинический диагноз традиционными методами удается далеко не во всех случаях, вследствие чего сохраняет свою актуальность задача по оптимизации алгоритмов диагностики. В настоящей работе представлен оригинальный подход к косвенной диагностике хроматинопатий на примере
синдрома Рубинштейна-Тэйби, заключающийся в анализе уровня метилирования ограниченных участков генома. В основе исследования лежит применение двух методов таргетного количественного анализа метилирования ДНК, которые являются относительно доступными и могут быть интегрированы в диагностическую практику.

1. Nava A.A., Arboleda V.A. The omics era: a nexus of untapped potential for Mendelian chromatinopathies. Hum Genet. 2024;143:475–495.

2. Larizza L., Finelli P. Developmental disorders with intellectual disability driven by chromatin dysregulation: Clinical overlaps and molecular mechanisms. Clin Genet. 2019;95(2):231-240.

3. Levy M.A., McConkey H., Kerkhof J. et al. Novel diagnostic DNA methylation episignatures expand and refine the epigenetic landscapes of Mendelian disorders. HGG Adv. 2021;3(1):100075.

4. Stevens C.A. Rubinstein-Taybi Syndrome. 2002 Aug 30 [Updated 2023 Nov 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1526/

5. Van Gils J., Magdinier F., Fergelot P., Lacombe D. Rubinstein-Taybi Syndrome: A Model of Epigenetic Disorder. Genes (Basel). 2021;12(7):968.

6. Исмагилова О.Р., Бескоровайная Т.С., Адян Т.А., Поляков А.В. Молекулярно-генетические основы синдрома Рубинштейна– Тейби. Нервно-мышечные болезни. 2023;13(2):31-41.

7. Awamleh Z., Goodman S., Choufani S. et al. DNA methylation signatures for chromatinopathies: current challenges and future applications. Hum Genet. 2024;143:551–557.

8. Chater-Diehl E., Goodman S.J., Cytrynbaum C., Turinsky A.L., Choufani S., Weksberg R. Anatomy of DNA methylation signatures: Emerging insights and applications. Am J Hum Genet. 2021;108(8):1359-1366.

9. Sadikovic B., Levy M.A., Kerkhof J. et al. Clinical epigenomics: genome-wide DNA methylation analysis for the diagnosis of Mendelian disorders. Genet Med. 2021;23:1065–1074.

10. Aref-Eshghi E., Kerkhof J., Pedro V.P. et al. Evaluation of DNA Methylation Episignatures for Diagnosis and Phenotype Correlations in 42 Mendelian Neurodevelopmental Disorders. Am J Hum Genet. 2020;106(3):356-370.

11. Tang Y., Ye X., Zhan Y. et al. Preprint from Research Square, 15 Mar 2023 Correlations between phenotype and gene region-specific episignatures in Rubinstein-Taybi syndrome and Menke-Hennekam syndrome. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2671798/v1

12. Husson T., Lecoquierre F., Nicolas G. et al. Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders. Eur J Hum Genet. 2024;32(2):190-199.

13. Karpenko D.V. A Method Using One Fluorophore Signal in Sanger Read to Determine CpG Methylation in Bisulfite Converted DNA. Russ J Genet. 2023;59(11):1255–1262.

14. Kursa M.B., Jankowski A., Rudnicki, W.R. (2010). Boruta - A System for Feature Selection. Fundam. Informaticae. 2010; 101: 271- 285.