medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2024.08.13-22medgen-2526Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHКосвенная диагностика синдрома Рубинштейна-Тэйби 1 типа с применением методов таргетного анализа уровня метилирования ДНКIndirect diagnostics of type 1 Rubinstein-Taybi syndrome using methods of targeted analysis of DNA methylation levelЗемлянаяО. А.ZemlianaiaO. A.

Земляная О. А.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

Zemlianaia O. A.

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478, Russian Federation

o.zemlyanaya@mail.ruКалинкинА. И.KalinkinA. I.

Калинкин А.И.

115522, г. Москва,  ул. Москворечье, д. 1

Kalinkin A. I.

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478, Russian Federation

ТанасА. С.TanasA. S.

Танас А. С.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

Tanas A. S.

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478, Russian Federation

ЕфремоваА. В.EfremovaA. V.

Ефремова А. В.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

Efremova A. V.

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478

 

ИсмагиловаО. Р.IsmagilovaO. R.

Исмагилова О. Р.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

Ismagilova O. R.

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478, Russian Federation

ЗалетаевД. В.ZaletaevD. V.

Залетаев Д. В.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1

Zaletaev D. V.

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478, Russian Federation

СтрельниковВ. В.StrelnikovV. V.

Стрельников В. В.

115522, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1 

Strelnikov V. V.

1, Moskvorechie st., Moscow, 115478, Russian Federation

ФГБНУ Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. БочковаРоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation2024271020242381322Copyright © Земляная О.А., Калинкин А.И., Танас А.С., Ефремова А.В., Исмагилова О.Р., Залетаев Д.В., Стрельников В.В., 20242024Земляная О.А., Калинкин А.И., Танас А.С., Ефремова А.В., Исмагилова О.Р., Залетаев Д.В., Стрельников В.В.Zemlianaia O.A., Kalinkin A.I., Tanas A.S., Efremova A.V., Ismagilova O.R., Zaletaev D.V., Strelnikov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2526

Нарушение эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов, происходящее в связи с появлением патогенных вариантов в генах, кодирующих элементы эпигенетического аппарата, приводит к развитию хроматинопатий. Данная группа наследственных заболеваний насчитывает 179 синдромов, часть из которых имеет  перекрывающиеся фенотипы. Несмотря на  разнообразие подходов к молекулярно-генетической диагностике хроматинопатий, подтвердить  клинический диагноз традиционными методами удается далеко не во всех случаях, вследствие чего сохраняет свою актуальность задача по оптимизации алгоритмов диагностики. В настоящей работе представлен оригинальный подход к косвенной диагностике хроматинопатий на примересиндрома Рубинштейна-Тэйби, заключающийся в анализе уровня метилирования ограниченных участков генома. В основе исследования лежит применение двух методов таргетного количественного анализа метилирования ДНК, которые являются относительно доступными и могут быть интегрированы в диагностическую практику.

Disruption of epigenetic mechanisms of gene expression regulation, occurring due to the emergence of pathogenic variants in genes encoding elements of the epigenetic machinery, leads to the development of chromatinopathies. This group of hereditary diseasesincludes 179 syndromes, some of which have overlapping phenotypes. Despite the fact that there is a variety of approaches to molecular diagnostics of chromatinopathies, it is not always possible to confirm the clinical diagnosis by traditional methods, thus the problem of optimizing diagnostic algorithms remains relevant. This article aims to represent an original approach to indirect diagnostics of chromatinopathies using the example of Rubinstein-Taybi syndrome, which is based on analyzing the methylation level of limitedregions of the genome. The study encompasses two methods of targeted quantitative analysis of DNA methylation, which are relatively accessible and can be integrated into diagnostic practice.

хроматинопатиисиндром Рубинштейна-Тэйбиэписигнатураметилирование ДНКchromatinopathiesRubinstein-Taybi syndromeepisignatureDNA methylation.Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России для ФГБНУ «МГНЦ» на 2024 год.The research was carried out within the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for RCMGReferencesNava A.A., Arboleda V.A. The omics era: a nexus of untapped potential for Mendelian chromatinopathies. Hum Genet. 2024;143:475–495.Nava A.A., Arboleda V.A. The omics era: a nexus of untapped potential for Mendelian chromatinopathies. Hum Genet. 2024;143:475–495.Larizza L., Finelli P. Developmental disorders with intellectual disability driven by chromatin dysregulation: Clinical overlaps and molecular mechanisms. Clin Genet. 2019;95(2):231-240.Larizza L., Finelli P. Developmental disorders with intellectual disability driven by chromatin dysregulation: Clinical overlaps and molecular mechanisms. Clin Genet. 2019;95(2):231-240.Levy M.A., McConkey H., Kerkhof J. et al. Novel diagnostic DNA methylation episignatures expand and refine the epigenetic landscapes of Mendelian disorders. HGG Adv. 2021;3(1):100075.Levy M.A., McConkey H., Kerkhof J. et al. Novel diagnostic DNA methylation episignatures expand and refine the epigenetic landscapes of Mendelian disorders. HGG Adv. 2021;3(1):100075.Stevens C.A. Rubinstein-Taybi Syndrome. 2002 Aug 30 [Updated 2023 Nov 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1526/Stevens C.A. Rubinstein-Taybi Syndrome. 2002 Aug 30 [Updated 2023 Nov 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1526/Van Gils J., Magdinier F., Fergelot P., Lacombe D. Rubinstein-Taybi Syndrome: A Model of Epigenetic Disorder. Genes (Basel). 2021;12(7):968.Van Gils J., Magdinier F., Fergelot P., Lacombe D. Rubinstein-Taybi Syndrome: A Model of Epigenetic Disorder. Genes (Basel). 2021;12(7):968.Исмагилова О.Р., Бескоровайная Т.С., Адян Т.А., Поляков А.В. Молекулярно-генетические основы синдрома Рубинштейна– Тейби. Нервно-мышечные болезни. 2023;13(2):31-41.Ismagilova O.R., Beskorovaynaya T.S., Adyan T.A., Polyakov A.V. Molekulyarno-geneticheskiye osnovy sindroma Rubinshteyna– Teybi [Molecular-genetic basis of Rubinstein–Taybi syndrome]. Nervno-myshechnyye bolezni [Neuromuscular Diseases]. 2023;13(2):31-41. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/2222-8721-2023-13-2-31-41Awamleh Z., Goodman S., Choufani S. et al. DNA methylation signatures for chromatinopathies: current challenges and future applications. Hum Genet. 2024;143:551–557.Awamleh Z., Goodman S., Choufani S. et al. DNA methylation signatures for chromatinopathies: current challenges and future applications. Hum Genet. 2024;143:551–557.Chater-Diehl E., Goodman S.J., Cytrynbaum C., Turinsky A.L., Choufani S., Weksberg R. Anatomy of DNA methylation signatures: Emerging insights and applications. Am J Hum Genet. 2021;108(8):1359-1366.Chater-Diehl E., Goodman S.J., Cytrynbaum C., Turinsky A.L., Choufani S., Weksberg R. Anatomy of DNA methylation signatures: Emerging insights and applications. Am J Hum Genet. 2021;108(8):1359-1366.Sadikovic B., Levy M.A., Kerkhof J. et al. Clinical epigenomics: genome-wide DNA methylation analysis for the diagnosis of Mendelian disorders. Genet Med. 2021;23:1065–1074.Sadikovic B., Levy M.A., Kerkhof J. et al. Clinical epigenomics: genome-wide DNA methylation analysis for the diagnosis of Mendelian disorders. Genet Med. 2021;23:1065–1074.Aref-Eshghi E., Kerkhof J., Pedro V.P. et al. Evaluation of DNA Methylation Episignatures for Diagnosis and Phenotype Correlations in 42 Mendelian Neurodevelopmental Disorders. Am J Hum Genet. 2020;106(3):356-370.Aref-Eshghi E., Kerkhof J., Pedro V.P. et al. Evaluation of DNA Methylation Episignatures for Diagnosis and Phenotype Correlations in 42 Mendelian Neurodevelopmental Disorders. Am J Hum Genet. 2020;106(3):356-370.Tang Y., Ye X., Zhan Y. et al. Preprint from Research Square, 15 Mar 2023 Correlations between phenotype and gene region-specific episignatures in Rubinstein-Taybi syndrome and Menke-Hennekam syndrome. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2671798/v1Tang Y., Ye X., Zhan Y. et al. Preprint from Research Square, 15 Mar 2023 Correlations between phenotype and gene region-specific episignatures in Rubinstein-Taybi syndrome and Menke-Hennekam syndrome. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2671798/v1Husson T., Lecoquierre F., Nicolas G. et al. Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders. Eur J Hum Genet. 2024;32(2):190-199.Husson T., Lecoquierre F., Nicolas G. et al. Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders. Eur J Hum Genet. 2024;32(2):190-199.Karpenko D.V. A Method Using One Fluorophore Signal in Sanger Read to Determine CpG Methylation in Bisulfite Converted DNA. Russ J Genet. 2023;59(11):1255–1262.Karpenko D.V. A Method Using One Fluorophore Signal in Sanger Read to Determine CpG Methylation in Bisulfite Converted DNA. Russ J Genet. 2023;59(11):1255–1262.Kursa M.B., Jankowski A., Rudnicki, W.R. (2010). Boruta - A System for Feature Selection. Fundam. Informaticae. 2010; 101: 271- 285.Kursa M.B., Jankowski A., Rudnicki, W.R. (2010). Boruta - A System for Feature Selection. Fundam. Informaticae. 2010; 101: 271-285.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.