Спектр патогенных вариантов генов потенциальных мишеней таргетной терапии при PROS (спектр синдромов избыточного роста, ассоциированных с мутацией в гене PIK3CA)

PROS (PIK3CA-related overgrowth spectrum − спектр синдромов избыточного роста, ассоциированных с мутацией гена PIK3CA) − гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся разрастанием тканей, сосудистыми мальформациями и другими пороками развития. Причиной этих патологических состояний является соматическая активирующая мутация гена PIK3CA, возникающая в период эмбриогенеза. Широкое фенотипическое разнообразие заболевания создает трудности для клинической диагностики, поэтому молекулярно-генетическое тестирование имеет решающую роль в постановке диагноза и принятии решения о назначении ингибитора PI3Kα алпелисиба. В данной работе с использованием высокопроизводительного секвенирования панели генов-регуляторов клеточного роста у 29 из 80 пациентов с подозрением на PROS  были выявлены варианты в гене PIK3CA, у 1 пациента был обнаружен патогенный вариант в гене AKT1. Представлены клинические и молекулярно-генетические характеристики пациентов и обсуждены дальнейшие перспективы развития молекулярно-генетической диагностики PROS.  

1. Keppler-Noreuil K.M., Rios J.J., Parker V.E., et al. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015;167A(2):287-295. doi:10.1002/ajmg.a.36836

2. Thorpe L.M., Yuzugullu H., Zhao J.J. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting. Nat Rev Cancer. 2015;15(1):7-24. doi:10.1038/nrc3860

3. Kuentz P., St-Onge J., Duffourd Y., et al. Molecular diagnosis of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) in 162 patients and recommendations for genetic testing. Genet Med. 2017;19(9):989997. doi:10.1038/gim.2016.220

4. Mirzaa G., Timms A.E., Conti V., et al. PIK3CA-associated developmental disorders exhibit distinct classes of mutations with variable expression and tissue distribution. JCI Insight. 2016;1(9):e87623. doi:10.1172/jci.insight.87623

5. Faivre L., Crépin J.C., Réda M., et al. Low risk of embryonic and other cancers in PIK3CA-related overgrowth spectrum: Impact on screening recommendations. Clin Genet. 2023;104(5):554-563. doi:10.1111/cge.14410

6. Cooley Coleman J.A., Gass J.M., Srikanth S., et al. Clinical and functional characterization of germline PIK3CA variants in patients with PIK3CA-related overgrowth spectrum disorders. Hum Mol Genet. 2023;32(9):1457-1465. doi:10.1093/hmg/ddac296

7. De Graer C., Marangoni M., Romnée S., et al. Novel features of PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum: Lesson from an aborted fetus presenting a de novo constitutional PIK3CA mutation. Eur J Med Genet. 2020;63(4):103775. doi:10.1016/j.ejmg.2019.103775

8. Canaud G., Hammill A.M., Adams D., et al. A review of mechanisms of disease across PIK3CA-related disorders with vascular manifestations. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):306. Published 2021 Jul 8. doi:10.1186/s13023-021-01929-8

9. Queisser A., Seront E., Boon L.M., Vikkula M. Genetic Basis and Therapies for Vascular Anomalies. Circ Res. 2021;129(1):155-173. doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.318145

10. Nathan N., Keppler-Noreuil K.M., Biesecker L.G., et al. Mosaic Disorders of the PI3K/PTEN/AKT/TSC/mTORC1 Signaling Pathway. Dermatol Clin. 2017;35(1):51-60. doi:10.1016/j.det.2016.07.001

11. Gazzin A., Leoni C., Viscogliosi G., et al. Work-Up and Treatment Strategies for Individuals with PIK3CA-Related Disorders: A Consensus of Experts from the Scientific Committee of the Italian Macrodactyly and PROS Association. Genes (Basel). 2023;14(12):2134. doi:10.3390/genes14122134

12. Do H., Dobrovic A. Dramatic reduction of sequence artefacts from DNA isolated from formalin-fixed cancer biopsies by treatment with uracil-DNA glycosylase. Oncotarget. 2012;3(5):546-558. doi:10.18632/oncotarget.503

13. Sater V., Viailly P.J., Lecroq T., et al. UMI-Gen: A UMI-based read simulator for variant calling evaluation in paired-end sequencing NGS libraries. Comput Struct Biotechnol J. 2020;18:2270-2280. Published 2020 Aug 27. doi:10.1016/j.csbj.2020.08.011

14. McNulty S., Evenson M., Corliss M., et al. Diagnostic utility of next-generation sequencing for disorders of somatic mosaicism: a five-year cumulative cohort. Am J Hum Genet. 2019;105(4):734-746. doi:10.1016/j.ajhg.2019.09.002

15. Hucthagowder V., Shenoy A., Corliss M., et al. Utility of clinical high-depth next generation sequencing for somatic variant detection in the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Clin Genet. 2017;91(1):79-85. doi:10.1111/cge.12819

16. Mussa A., Leoni C., Iacoviello M., et al. Genotypes and phenotypes heterogeneity in PIK3CA-related overgrowth spectrum and overlapping conditions: 150 novel patients and systematic review of 1007 patients with PIK3CA pathogenetic variants. J Med Genet. 2023;60(2):163-173. doi:10.1136/jmedgenet-2021-108093

17. Piacitelli A.M., Jensen D.M., Brandling-Bennett H., et al. Characterization of a severe case of PIK3CA-related overgrowth at autopsy by droplet digital polymerase chain reaction and report of PIK3CA sequencing in 22 patients. Am J Med Genet A. 2018;176(11):23012308. doi:10.1002/ajmg.a.40487

18. Baker C.L., Vaughn C.P., Samowitz W.S. A PIK3CA pyrosequencing-based assay that excludes pseudogene interference. J Mol Diagn. 2012;14(1):56-60. doi:10.1016/j.jmoldx.2011.08.004

19. Douzgou S., Rawson M., Baselga E., et al. A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders: An international expert consensus statement. Clin Genet. 2022;101(1):32-47. doi:10.1111/cge.14027

20. Сагоян Г.Б., Клецкая И.С., Имянитов Е.Н. и др. Спектр синдромов избыточного роста, связанных с мутацией PIK3CA. Обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2022;9(1):29-44. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2022-9-1-29-44

21. https://hgvs-nomenclature.org

22. Madsen R.R., Vanhaesebroeck B., Semple R.K. Cancer-Associated PIK3CA Mutations in Overgrowth Disorders. Trends Mol Med. 2018;24(10):856-870. doi:10.1016/j.molmed.2018.08.003