Роль геномики в прогнозировании нейропсихических расстройств

Психические расстройства являются одним из важнейших вызовов для современной медицины. Несмотря на то, что психические заболевания не вносят значительного вклада в смертность населения, они оказывают важное влияние на качество жизни пациентов, а также на общественное здоровье и экономику. Согласно данным статистических исследований около 40% населения России имеют симптомы психических расстройств, а 5% нуждаются в лечении.  По мере развития психиатрической геномики продолжают развиваться и модели прогнозирования риска заболеваний. Накопление и статистический анализ больших данных, включающих результаты глубокого фенотипирования, картирования траекторий развития,   генотипирования большого количества индивидуумов будут способствовать пониманию факторов, которые, в конечном счете, играют важную роль в определении психического здоровья. Полигенные и полиэпигенетические показатели сами по себе, как и любой другой маркер, обладают ограниченной способностью прогнозировать состояние, для которого они были сгенерированы. Следует однако отметить, что оптимальный отбор генетических вариантов и других геномных маркеров, а также агрегирование связанных с ними весовых коэффициентов являются активными областями исследований. Постоянное совершенствование технологии (увеличение размера выборки GWAS и включение различных родословных, более высокое разрешение генотипирования и т.д.) влечет за собой постоянный пересмотр руководящих принципов для их расчета и интерпретации. Из-за недавнего появления нескольких методов, обсуждаемых в этом обзоре, доказательств их клинической полезности по-прежнему недостаточно, но поскольку технологии, лежащие в основе подходов функциональной геномики, продолжают совершенствоваться, необходимы дальнейшие исследования, посвященные оценке клинической полезности в психиатрии. Можно предположить, что некоторые из описанных здесь методов будут заменены более новыми подходами. Однако основная идея заключается в том, чтобы искать функциональные аспекты, а не руководствоваться исключительно подходами, основанными на данных.

1. Cкрипов В.С., Есина К.М. Комплексная оценка заболеваемости психическими расстройствами и расстройствами поведения в динамике за период 2015-2019 гг. в Российской Федерации. Социальные аспекты здоровья населения 2021; 67(4): 8.

2. Олейникова Т.А., Барыбина Е.С. Региональные различия показателей общей и первичной заболеваемости психическими расстройствами в России. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики 2022; (3): 679-692.

3. Боровкова Е.И. Планирование семьи и преконцепционное консультирование. РМЖ. Мать и дитя 2019; 2(2): 131-134.

4. Marigorta U.M., Gibson G. A simulation study of gene-by-environment interactions in GWAS implies ample hidden effects. Front Genet . 2014;5:225. doi: 10.3389/fgene.2014.00225.

5. Zhang J., Yang J., Wen C. A. New SNP Genotyping Technology by Target SNP-Seq. Methods Mol Biol. 2023; 2638: 365-371. doi: 10.1007/978-1-0716-3024-2_26.

6. Duncan L.E., Ostacher M., Ballon J. How genome-wide association studies (GWAS) made traditional candidate gene studies obsolete. Neuropsychopharmacology 2019; 44(9): 1518-1523. doi: 10.1038/s41386-019-0389-5.

7. Subramanian I., Verma S., Kumar S., Jere A., Anamika K. Multiomics Data Integration, Interpretation, and Its Application. Bioinform Biol Insights 2020; 14: 1177932219899051. doi: 10.1177/1177932219899051.

8. Баранова А.Н., Абраменко А.В., Смирнов T.А. Обзор полногеномных исследований поиска ассоциаций (GWAS) для выявления генетических факторов развития шизофрении. Международный научно-исследовательский журнал 2023; 2 (128): 81.

9. Watanabe K., Stringer S., Frei O., et al. A global overview of pleiotropy and genetic architecture in complex traits. Nat Genet. 2019;51(9):1339-1348. doi: 10.1038/s41588-019-0481-0.

10. Buniello A., MacArthur J.A.L., Cerezo M., et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):1005-1012. doi: 10.1093/nar/gky1120.

11. Visscher P.M., Wray N.R., Zhang Q., Sklar P., McCarthy M.I., Brown M.A., Yang J. 10 Years of GWAS Discovery: Biology, Function, and Translation. Am J Hum Genet. 2017;101(1):5-22. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.06.005.

12. Trubetskoy V., Pardiñas A.F., Qi T., et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature. 2022;604(7906):502-508. doi: 10.1038/s41586-022-04434-5.

13. Howard D.M., Adams M.J., Clarke T.K., et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and high-lights the importance of the prefrontal brain regions. Nat Neurosci. 2019;22(3):343-352. doi: 10.1038/s41593-018-0326-7.

14. Кибитов А.О., Рукавишников Г.В., Мазо Г.Э., Крупицкий Е. М. Современные достижения и направления перспективного развития генетики и фармакогенетики психических заболеваний. Социальная и клиническая психиатрия 2020; 30(3): 100-112.

15. Yu D., Sul J.H., Tsetsos F., et al. Interrogating the Genetic Determinants of Tourette’s Syndrome and Other Tic Disorders Through Genome-Wide Association Studies. Am J Psychiatry 2019; 176(3): 217-227. doi: 10.1176/appi.ajp.2018.18070857

16. Nievergelt C.M., Maihofer A.X., Klengel T., et al. International meta-analysis of PTSD genome-wide association studies identifies sex- and ancestry-specific genetic risk loci. Nat Commun. 2019; 10(1): 4558. doi: 10.1038/s41467-019-12576-w

17. Watson H.J., Yilmaz Z., Thornton L.M., et al. Genome-wide association study identifies eight risk loci and implicates metabo-psychiatric origins for anorexia nervosa. Nat Genet. 2019; 51(8): 1207-1214. doi: 10.1038/s41588-019-0439-2

18. Jansen I.E., Savage J.E.., Watanabe K., et al. Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer’s disease risk. Nat Genet. 2019; 51(3): 404-413. doi: 10.1038/s41588-018-0311-9

19. Demontis D., Walters R.K., Martin J., et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019; 51(1): 63-75. doi: 10.1038/s41588-018-0269-7

20. Grove J., Ripke S., Als T.D., et al. Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder. Nat Genet. 2019; 51(3): 431-444. doi: 10.1038/s41588-019-0344-8.

21. Ochoa D., Karim M., Ghoussaini M., Hulcoop D.G., McDonagh E.M., Dunham I. Human genetics evidence supports two-thirds of the 2021 FDA-approved drugs. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(8):551. doi: 10.1038/d41573-022-00120-3.

22. Лимонова А.С., Ершова А.И., Киселева А.В., Раменский В.Е., Вяткин Ю.В., Куценко В.А., Мешков А.Н., Драпкина О.М. Оценка полигенного риска артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022; 21(12): 3464. doi:10.15829/1728-8800-2022-3464

23. Киселева А.В., Сопленкова А.Г., Куценко В.А., и др. Валидация шкал генетического риска ожирения на выборке населения регионов России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023; 22(10): 3755. doi:10.15829/1728-8800-2023-3755.

24. Wray N.R., Lin T., Austin J., McGrath J.J., Hickie I.B., Murray G.K., Visscher P.M. From Basic Science to Clinical Application of Polygenic Risk Scores: A Primer. JAMA Psychiatry. 2021;78(1):101-109. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.3049

25. Bevilacqua L., Doly S., Kaprio J., et al. A population-specific HTR2B stop codon predisposes to severe impulsivity. Nature . 2010;468(7327):1061-6. doi: 10.1038/nature09629.

26. Колобкова Ю.А., Вигонт В.А., Шалыгин А.В., Казначеева Е.В. Болезнь Хантингтона: нарушения кальциевой сигнализации и модели для изучения развития патологии. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2017; 9(2): 35-49.

27. Кузнецов К.О., Хайдарова Р.Р., Хабибуллина Р.Х., и др. Тестостерон и болезнь Альцгеймера. Проблемы Эндокринологии. 2022;68(5):97-107. doi:10.14341/probl13136

28. Duncan L.E., Ostacher M., Ballon J. How genome-wide association studies (GWAS) made traditional candidate gene studies obsolete. Neuropsychopharmacology 2019; 44(9): 1518-1523. doi: 10.1038/s41386-019-0389-5.

29. Zhang Y., Qi G., Park J.H., Chatterjee N. Estimation of complex effect-size distributions using summary-level statistics from genome-wide association studies across 32 complex traits. Nat Genet. 2018; 50(9): 1318-1326. doi: 10.1038/s41588-018-0193-x.

30. Boyle E.A., Li Y.I., Pritchard J.K. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell 2017; 169(7): 1177-1186. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.038.

31. International Schizophrenia Consortium; Purcell S.M., Wray N.R., Stone J.L., Visscher P.M., O’Donovan M.C., Sullivan P.F., Sklar P. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature 2009; 460(7256): 748-52. doi: 10.1038/nature08185.

32. Chatterjee N., Shi .J, García-Closas M. Developing and evaluating polygenic risk prediction models for stratified disease prevention. Nat Rev Genet. 2016; 17(7): 392-406. doi: 10.1038/nrg.2016.27.

33. Batra A., Chen L.M., Wang Z., et al. Early Life Adversity and Polygenic Risk for High Fasting Insulin Are Associated With Childhood Impulsivity. Front Neurosci. 2021; 15: 704785. doi: 10.3389/fnins.2021.704785.

34. Ge T., Chen C.Y., Ni Y., Feng Y.A., Smoller J.W. Polygenic prediction via Bayesian regression and continuous shrinkage priors. Nat Commun. 2019; 10(1): 1776. doi: 10.1038/s41467-019-09718-5.

35. Ni G., Zeng J., Revez J.A., et al. A Comparison of Ten Polygenic Score Methods for Psychiatric Disorders Applied Across Multiple Cohorts. Biol Psychiatry 2021; 90(9): 611-620. doi: 10.1016/j.biopsych.2021.04.018.

36. Lloyd-Jones L.R., Zeng J., Sidorenko J., et al. Improved polygenic prediction by Bayesian multiple regression on summary statistics. Nat Commun. 2019; 10(1): 5086. doi: 10.1038/s41467-019-12653-0.

37. Кондратьева О.А., Карпулевич Е.А. Модификация метода расчета полигенных рисков с использованием графа вариации. Труды Института системного программирования РАН 2022; 34(2): 191-200. doi:10.15514/ISPRAS-2022-34(2)-15

38. Ripke S., PGC SCZ WORKGROUP GWAS with over 70.000 cases and 100,000 controls. Eur Neuropsychopharmacol. 2019; 29: S814

39. Desikan R.S., Fan C.C., Wang Y., et al. Genetic assessment of age-associated Alzheimer disease risk: Development and validation of a polygenic hazard score. PLoS Med. 2017; 14(3): e1002258. doi: 10.1371/journal.pmed.1002258

40. Mester R., Hou K., Ding Y., et al. Impact of cross-ancestry genetic architecture on GWASs in admixed populations. Am J Hum Genet. 2023; 110(6): 927-939. doi: 10.1016/j.ajhg.2023.05.001

41. Perkins D.O., Olde Loohuis L., Barbee J., et al. Polygenic Risk Score Contribution to Psychosis Prediction in a Target Population of Persons at Clinical High Risk. Am J Psychiatry 2020; 177(2): 155-163. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.18060721.

42. Byrne J.F., Mongan D., Murphy J., et al. Prognostic models predicting transition to psychotic disorder using blood-based biomarkers: a systematic review and critical appraisal. Transl Psychiatry 2023; 13(1): 333. doi: 10.1038/s41398-023-02623-y

43. Hernandez L.M., Kim M., Hoftman G.D., et al. Transcriptomic Insight Into the Polygenic Mechanisms Underlying Psychiatric Disorders. Biol Psychiatry 2021; 89(1): 54-64. doi: 10.1016/j.biopsych.2020.06.005

44. Uffelmann E., Posthuma D. Emerging Methods and Resources for Biological Interrogation of Neuropsychiatric Polygenic Signal. Biol Psychiatry 2021; 89(1): 41-53. doi: 10.1016/j.biopsych.2020.05.022

45. Bhattacharya A., Vo D.D., Jops C. et al. Isoform-level transcriptome-wide association uncovers genetic risk mechanisms for neuropsychiatric disorders in the human brain. Nat Genet. 2023. doi: 10.1038/s41588-023-01560-2

46. Girgenti M.J., Wang J., Ji D., et al. Transcriptomic organization of the human brain in post-traumatic stress disorder. Nat Neurosci. 2021; 24(1): 24-33. doi: 10.1038/s41593-020-00748-7

47. Zhang Y., Quick C., Yu K., et al. PTWAS: investigating tissue-relevant causal molecular mechanisms of complex traits using probabilistic TWAS analysis. Genome Biol. 2020; 21(1): 232. doi: 10.1186/s13059-020-02026-y

48. Alpay B.A., Demetci P., Istrail S., Aguiar D. Combinatorial and statistical prediction of gene expression from haplotype sequence. Bioinformatics 2020; 36(1): 194-202. doi: 10.1093/bioinformatics/btaa318

49. Koch L. Predicting mRNA levels from genome sequence. Nat Rev Genet. 2020; 21(8): 446-447. doi: 10.1038/s41576-020-0253-9.

50. Li B., Verma S.S., Veturi Y.C., Verma A., Bradford Y., Haas D.W., Ritchie M.D. Evaluation of PrediXcan for prioritizing GWAS associations and predicting gene expression. Pac Symp Biocomput. 2018; 23: 448-459.

51. Barbeira A.N., Pividori M., Zheng J., Wheeler H.E., Nicolae D.L., Im H.K. Integrating predicted transcriptome from multiple tissues improves association detection. PLoS Genet. 2019; 15(1): e1007889. doi: 10.1371/journal.pgen.1007889

52. Shah K.P., Wheeler H.E., Gamazon E.R., Nicolae D.L., Cox N.J., Im H.K. Genetic predictors of gene expression associated with risk of bipolar disorder. bioRxiv. 2016 doi: 10.1101/043752

53. Yates D. Gene networking. Nat Rev Neurosci. 2021; 22(10): 589. doi: 10.1038/s41583-021-00522-z

54. Johnson M.R., Shkura K., Langley S.R., et al. Systems genetics identifies a convergent gene network for cognition and neurodevelopmental disease. Nat Neurosci. 2016; 19(2): 223-232. doi: 10.1038/nn

55. Pergola G., Di Carlo P., D’Ambrosio E., et al. DRD2 co-expression network and a related polygenic index predict imaging, behavioral and clinical phenotypes linked to schizophrenia. Transl Psychiatry 2017; 7(1): e1006. doi: 10.1038/tp.2016.253

56. Gerring Z.F., Gamazon E.R., Derks E.M., Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. A gene co-expression network-based analysis of multiple brain tissues reveals novel genes and molecular pathways underlying major depression. PLoS Genet. 2019; 15(7): e1008245. doi: 10.1371/journal.pgen.1008245

57. Restrepo-Lozano J.M., Pokhvisneva I., Wang Z., Patel S., Meaney M.J., Silveira P.P., Flores C. Corticolimbic DCC gene co-expression networks as predictors of impulsivity in children. Mol Psychiatry 2022; 27(6): 2742-2750. doi: 10.1038/s41380-022-01533-7

58. Mucignat-Caretta C., Soravia G. Positive or negative environmental modulations on human brain development: the morphofunctional outcomes of music training or stress. Front Neurosci. 2023; 17: 1266766. doi: 10.3389/fnins.2023.1266766

59. McGill M.G., Pokhvisneva I., Clappison A.S., et al. Maternal Prenatal Anxiety and the Fetal Origins of Epigenetic Aging. Biol Psychiatry 2022; 91(3): 303-312. doi: 10.1016/j.biopsych.2021.07.025

60. Belsky D.W., Domingue B.W., Wedow R., et al. Genetic analysis of social-class mobility in five longitudinal studies. Proc Natl Acad Sci USA 2018; 115(31): 7275-7284. doi: 10.1073/pnas.1801238115

61. Provençal N., Arloth J., Cattaneo A., et al. Glucocorticoid exposure during hippocampal neurogenesis primes future stress response by inducing changes in DNA methylation. Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117(38): 23280-23285. doi: 10.1073/pnas.1820842116