Исследование влияния CAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора и родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинико-лабораторные показатели у подростков с синдромом Клайнфельтера

   Введение. Синдром Клайнфельтера (СК) – аномалия половых хромосом, характеризующаяся высокой распространенностью в различных популяциях, гипергонадотропным гипогонадизмом и мужским бесплодием, выраженной клинической вариабельностью симптомов и часто поздней диагностикой. Причины фенотипической вариабельности СК, в том числе роль генетических, эпигенетических и средовых факторов, до сих пор недостаточно изучены.

   Цель: исследование влияния CAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (AR) и родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинико-лабораторные показатели у пациентов с СК.

   Методы. Обследованы 34 пациента с СК от 5 до 18 лет, имеющие кариотипы 47,XXY (n = 32); 48,XXYY (n=1) и mos 47,ХХY[22]/46,XY[8] (n = 1). Два пациента являлись монозиготными близнецами, остальные не были родственниками. Родительское происхождение Х-хромосом определяли путём генотипирования пациентов и родителей по (CAG)n-полиморфному локусу гена AR и (GAAA)n-полиморфному локусу, расположенному вблизи гена RP2. Влияние родительского происхождения дополнительной хромосомы Х и количества CAG-повторов на клинико-лабораторные показатели оценено у 22 подростков с кариотипом 47,ХХY, достигших стадии полового развития по Таннеру ≥ 2, не получавших заместительную терапию препаратами тестостерона на момент обследования.

   Результаты. Количество CAG-повторов в гене AR у пациентов с СК варьировало от 16 до 27, 22 аллеля (32,4 %) содержали 20 или 21 повтор. По числу CAG-повторов группа из 22 подростков с СК была разделена на 3 подгруппы: носители «коротких» аллелей ((CAG)n ≤ 19; 6 пациентов), «средних» аллелей ((CAG) n = 20–25; 12 пациентов) и «длинных» аллелей ((CAG) n ≥ 26; 4 пациента). Сравнительный анализ данных антропометрии (SDS роста и ИМТ, ΔSDS сегментов тела) не выявил статистически значимых различий между подгруппами. В группе носителей «длинных» аллелей отмечены более высокие уровни тестостерона и инсулина, больший объем тестикул по сравнению с носителями «средних» и «коротких» аллелей. По уровням гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), показателям метаболического профиля (ХС общего, ЛПНП, ЛПВП, ТГ), исследуемые группы также не различались. Родительское происхождение дополнительной Х-хромосомы установлено у 33 пациентов, из них у 22 (67 %) выявлено материнское происхождение (Хm), у 11 (33 %) – отцовское (Хр). Анализ влияния происхождения хромосомы Х на показатели антропометрии, гормонального и липидного профиля у отобранных для исследования 22 подростков (из них 15 с дополнительной Хm, 7 с дополнительной Хр) не выявил статистически значимых различий между подгруппами. Таким образом, существенного влияния родительского происхождения дополнительной Х-хромосомы на клинические и гормонально-метаболические показатели в исследованной выборке пациентов с СК не выявлено.

1. Bojesen A., Juul S., Gravholt C. et al. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003; 88(2):622-626. doi: 10.1210/jc.2002-021491.

2. Herlihy A., Halliday J., Cock M. et al. The prevalence and diagnosis rates of Klinefelter syndrome: an Australian comparison. Med J Aust, 2011; 194:24–28. doi: 10.5694/j.1326-5377.2011.tb04141.x

3. Zitzmann M., Bongers R., Werler S. et al. Gene expression patterns in relation to the clinical phenotype in Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2015; 100(3): 518-523. doi: 10.1210/jc.2014-2780.

4. Zhang X., Hong D., Ma S. et al. Integrated functional genomic analyses of Klinefelter and Turner syndromes reveal global network effects of altered X chromosome dosage. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(9):4864-4873. doi: 10.1073/pnas.1910003117

5. Navarro-Cobos M.J., Balaton B.P., Brown C.J. Genes that escape from X-chromosome inactivation: Potential contributors to Klinefelter syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2020;184(2):226-238. doi: 10.1002/ajmg.c.31800.

6. Thomas N., Hassold T. Aberrant recombination and the origin of Klinefelter syndrome. Hum Reprod Update, 2003; 9(4):309-17. doi: 10.1093/humupd/dmg028.

7. Lorda-Sanchez I., Binkert F., Maechler M. et al. Reduced recombination and paternal age effect in Klinefelter syndrome. Hum Genet, 1992; 89(5):524-30. doi: 10.1007/BF00219178.

8. Vorona E., Zitzmann M., Gromoll J. et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3458-3465. doi: 10.1210/jc.2007-0447.

9. Chang S., Skakkebæk A., Trolle C. et al. Anthropometry in Klinefelter syndrome-multifactorial influences due to CAG length, testosterone treatment and possibly intrauterine hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(3):E508-517. doi: 10.1210/jc.2014-2834.

10. Щагина О.А., Миронович О.Л., Забненкова В.В. и др. Экспансия CAG-повтора в экзоне 1 гена AR у больных спинальной амиотрофией. Медицинская генетика. 2017; 16(9): 31–36.

11. Черных В.Б., Руднева С.А., Сорокина Т.М., Шилейко Л.В., Остроумова Т.В., Ермолаева С.А., Курило Л.Ф., Рыжкова О.П., Близнец Е.А., Чухрова А.Л., Поляков А.В. Влияние СAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (AR) на сперматогенез у мужчин с бесплодием. Андрология и генитальная хирургия. 2015; 16(4):55-61. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vliyanie-sag-polimorfizma-gena-androgenovogo-retseptora-ar-na-spermatogenez-u-muzhchin-s-besplodiem?ysclid=ltebdr9hr9448399114.

12. Меликян Л.П., Близнец Е.А., Поляков А.В., Миронович О.Л., Кузнецова И.А., Сорокина Т.М., Штаут М.И., Седова А.О., Курило Л.Ф., Соловова О.А., Черных В.Б. Полиморфизм CAG-повторов в экзоне 1 гена андрогенового рецептора у российских мужчин с нормозооспермией и патозооспермией. Генетика. 2020; 56(8): 974-980. DOI: 10.31857/S001667582008010X

13. Tanner J.M., Whitehouse R.H. Clinical longitudinal standards for height, weight, height velocity, weight velocity, and stages of puberty. Arch Dis Child. 1976 Mar; 51(3):170-9. doi: 10.1136/adc.51.3.170.

14. Cole T.J., Bellizzi M.C., Flegal K.M., et al. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ. 2000. 320:1240–1243. doi: 10.1136/bmj.320.7244.1240.

15. Marshall W.A., Tanner J.M. Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys. Arch Dis Child, 1970; 45 (239): 13–23.

16. Михайленко Д.С., Соболь И.Ю., Сафронова Н.Ю., Симонова О.А., Ефремов Е.А., Ефремов Г.Д., Алексеев Б.Я., Каприн А.Д., Немцова М.В. Частота выявления делеций AZF, мутаций CF-TR и длинных аллелей CAG-повтора AR при первичной лабораторной диагностике в гетерогенной группе пациентов с мужским бесплодием. Урология 2019; 2: 101-107.

17. Wikström A.M., Painter J.N., Raivio T., Aittomäki K., Dunkel L. Genetic features of the X chromosome affect pubertal development and testicular degeneration in adolescent boys with Klinefelter syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(1):92-97. doi: 10.1111/j.1365-2265.2006.02554.x

18. Ross J.L., Roeltgen D.P., Stefanatos G. et al. Cognitive and motor development during childhood in boys with Klinefelter syndrome. Am J Med Genet A. 2008; 146A(6):708–719. doi: 10.1002/ajmg.a.32232

19. Zeger M.P, Zinn A.R, Lahlou N. et al. Effect of ascertainment and genetic features on the phenotype of Klinefelter syndrome. J Pediatr. 2008; 152(5):716–722. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.10.019

20. Skakkebaek A., Bojesen A., Kristensen M.K. et al. Neuropsychology and brain morphology in Klinefelter syndrome - the impact of genetics. Andrology. 2014; 2(4):632–640. doi:10.1111/j.2047-2927.2014.00229.x

21. Stemkens D., Roza T., Verrij L. et al. Is there an influence of X-chromosomal imprinting on the phenotype in Klinefelter syndrome? A clinical and molecular genetic study of 61 cases. Clin Genet 2006; 70(1): 43–48. doi: 10.1111/j.1399-0004.2006.00635.x

22. Bruining H., Swaab H., Kas M., van Engeland H. Psychiatric characteristics in a self-selected sample of boys with Klinefelter syndrome. Pediatrics 2009; 123(5):865–870. doi: 10.1542/peds.2008-1954

23. Zitzmann M., Depenbusch M., Gromoll J. et al. X-chromosome inactivation patterns and androgen receptor functionality influence phenotype and social characteristics as well as pharmacogenetics of testosterone therapy in Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab, 2004; 89(12): 6208–6217. doi: 10.1210/jc.2004-1424.

24. Ferlin A., Schipilliti M., Vinanzi C. et al. Bone mass in subjects with Klinefelter syndrome: role of testosterone levels and androgen receptor gene CAG polymorphism. J Clin Endocrinol Metab, 2011;96(4):739–745. doi: 10.1210/jc.2010-1878.

25. Bojesen A., Hertz J.M., Gravholt C.H. Genotype and phenotype in Klinefelter syndrome - impact of androgen receptor polymorphism and skewed X inactivation. Int J Androl, 2011; 34(6 Pt 2):e642–648. doi: 10.1111/j.1365-2605.2011.01223.x

26. Rajpert-De Meyts E., Leffers H., Petersen J.H. et al. CAG repeat length in androgen-receptor gene and reproductive variables in fertile and infertile men. Lancet 2002;359(9300):44–46. doi: 10.1016/s0140-6736(02)07280-x

27. Osadchuk L., Vasiliev G., Kleshchev M., Osadchuk A. Androgen Receptor Gene CAG Repeat Length Varies and Affects Semen Quality in an Ethnic-Specific Fashion in Young Men from Russia. Int J Mol Sci. 2022 Sep 13;23(18):10594. doi: 10.3390/ijms231810594.

28. Foresta C., Caretta N., Palego P. et al. Reduced artery diameters in Klinefelter syndrome. Int J Androl 2012; 35(5): 720–725. doi: 10.1111/j.1365-2605.2012.01269.x

29. Benaiges D., Pedro-Botet J., Hernández E., Tarragón S., Chillarón J.J., Flores Le-Roux J.A. Different clinical presentation of Klinefelter’s syndrome in monozygotic twins. Andrologia. 2015;47(1):116–120. doi: 10.1111/and.12219

30. Karibe J., Kuroda S., Saito T., Ishibashi Y., Usui K., Takeshima T., Komeya M., Yumura Y. Monozygotic adult twins with nonmosaic Klinefelter syndrome with different results of sperm retrieval. Andrologia. 2022;54(1):e14266. doi: 10.1111/and.14266