Кожно-скелетный синдром с гипофосфатемией: первое в России клиническое описание двух случаев заболевания с генетической верификацией диагноза

Кожно-скелетный синдром с гипофосфатемией (КССГ), или синдром сального невуса, – это редкая форма гипофосфатемического рахита, обусловленная потерей фосфора из-за аномально повышенного уровня фактора роста фибробластов 23 в результате соматической мутации в одном из генов цепи RAS (HRAS, NRAS, KRAS). Клинические проявления КССГ, помимо рахита, включают врожденные эпидермальные, меланоцитарные или сальные невусы и очаговые поражения костей ипсилатеральнее невусов. Сложность генетической диагностики заболевания заключается в необходимости поиска мутаций в материале пораженных тканей (кость, эпидермис). Пациенты с данным заболеванием подвержены высокому риску инвалидизации из-за выраженной мышечной гипотонии, остеомаляции, переломов костей и сложности коррекции тяжелой гипофосфатемии. Впервые в отечественной практике приведены клинические наблюдения двух неродственных пациентов с КССГ и подтвержденным молекулярногенетически диагнозом.

1. Aschinberg L.C., Solomon L.M., Zeis P.M., Justice P., Rosenthal I.M. Vitamin D-resistant rickets associated with epidermal nevus syndrome: demonstration of a phosphaturic substance in the dermal lesions. J Pediatr. 1977;91(1):56–60.

2. Avitan-Hersh E., Tatur S., Indelman M. et al. Postzygotic HRAS mutation causing both keratinocytic epidermal nevus and thymoma and associated with bone dysplasia and hypophosphatemia due to elevated FGF23. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99 (1):E132-6. doi: 10.1210/jc.2013-2813.

3. Ovejero D., Lim Y.H., Boyce A.M. et al. Cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome: clinical spectrum, natural history, and treatment. Osteoporos Int. 2016;27(12):3615-3626. doi: 10.1007/s00198-016-3702-8.

4. de Castro L.F., Ovejero D., Boyce A.M. Diagnosis of endocrine disease: mosaic disorders of FGF23 excess: fibrous dysplasia/Mc-Cune-albright syndrome and cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome. Eur. J. Endocrinol. 2020; 182 (5):R83-R99;

5. Huynh C., Gillis A., Fazendin J., Abdullatif H. A case report to assess the safety and efficacy of Burosumab, an investigational antibody to FGF23, in a single pediatric patient with Epidermal Nevus Syndrome and associated hypophosphatemic rickets. Bone Rep. 2022;17:101605. doi: 10.1016/j.bonr.2022.101605.

6. Khadora M., Mughal M.Z. Burosumab treatment in a child with cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome: A case report. Bone Rep. 2021;15:101138. doi: 10.1016/j.bonr.2021.101138.

7. Merz L.M., Buerger F., Ziegelasch N. et al. A Case Report: First Long-Term Treatment With Burosumab in a Patient With Cutaneous-Skeletal Hypophosphatemia Syndrome. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:866831. doi: 10.3389/fendo.2022.866831.

8. Sugarman J., Maruri A., Hamilton D.J. et al. The efficacy and safety of burosumab in two patients with cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome. Bone. 2023;166: 116598, https://doi.org/10.1016/j.bone.2022.116598.

9. Richards S., Aziz N., Bale S., et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30.

10. Рыжкова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика, 2019; 18(2):3-23

11. Rauen K.A. The RASopathies. Annual review of genomics and human genetics. 2013;14:355–69. doi: 10.1146/annurevgenom-091212-153523.

12. Куликова К.С., Тюльпаков А.Н. Гипофосфатемический рахит: патогенез, диагностика и лечение. Ожирение и метаболизм. 2018;15(2):46-50.

13. Lim Y.H., Ovejero D., Sugarman J.S., et al. Multilineage Somatic Activating Mutations in HRAS and NRAS Cause Mosaic Cutaneous and Skeletal Lesions, Elevated FGF23 and Hypophosphatemia. Hum Mol Genet. 2014; 23(2):397–407. doi: 10.1093/hmg/ddt429

14. Shimada T., Urakawa I., Yamazaki Y., et al. FGF-23 transgenic mice demonstrate hypophosphatemic rickets with reduced expression of sodium phosphate cotransporter type IIa. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004;314:409–414.

15. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y., et al. FGF-23 Is a Potent Regulator of Vitamin D Metabolism and Phosphate Homeostasis. J Bone Miner Res. 2004;19: 429-435. https://doi.org/10.1359/JBMR.0301264

16. Lim Y.H., Ovejero D., Derrick K.M.; Yale Center for Mendelian Genomics; Collins M.T., Choate K.A. Cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome (CSHS) is a multilineage somatic mosaic RASopathy. J Am Acad Dermatol. 2016;75(2):420-7. doi:10.1016/j.jaad.2015.11.012.

17. Carpenter T.O., Whyte M.P., Imel E.A., Boot A.M., Högler W., Linglart A., et al. Burosumab Therapy in Children With X-Linked Hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018; 378(21):1987–98. doi: 10.1056/nejmoa1714641.

18. Carli D., Cardaropoli S., Tessaris D., et al. Successful treatment with MEK-inhibitor in a patient with NRAS-related cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome. Genes Chromosomes Cancer. 2022; 61(12):740-746. doi: 10.1002/gcc.23092.

19. Ершов Н.М., Пшонкин А.В., Мареева Ю.М., и др. Первый опыт применения MEK-ингибиторов при нейрофиброматозе I типа у детей в Российской Федерации в условиях стационара кратковременного лечения национального медицинского исследовательского центра. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2021;8(1):85-92. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2021-8-1-85-92.

20. Zutt M., Strutz F., Happle .R, et al. Schimmelpenning-Feuerstein-Mims syndrome with hypophosphatemic rickets. Dermatology. 2003;207(1):72-6. doi: 10.1159/000070948.