Особенности экспрессии иммунных контрольных точек в микросателлитно стабильных опухолях рака желудка

Рак желудка (РЖ) характеризуется агрессивным течением и является одной из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний. Стандартные схемы лечения не всегда эффективны при этом заболевании, поэтому разработка новых подходов терапии и поиск предиктивных маркеров представляется актуальной научной задачей. Перспективными терапевтическими мишенями при злокачественных новообразованиях являются иммунные контрольные точки (ИКТ). Для понимания патогенеза и оптимизации терапии активно исследуется вклад ИКТ в процессы опухолевой прогрессии. В данном исследовании навыборке пациентов с микросателлитно стабильным фенотипом опухоли РЖ были изучены уровни экспрессии генов ИКТ и их коэкспрессия с генами, вовлеченными в эпителиально-мезенхимальный переход. Проведена оценка ассоциации экспрессии этих генов с клиническими характеристиками РЖ. Показано, что для низкодифференцированных опухолей характерно понижение экспрессии генов CD276 и PVR (p<0,05). Также обнаружено, что развитие метастазов ассоциировано с повышением уровня экспрессии гена TDO2. В случае неметастатического РЖ была выявлена корреляционная связь между уровнями экспрессии генов CD44 и CD276. В группе метастатического РЖ корреляционная связь уровней экспрессии выявлена между генами ADAM17, PVR, CD276 и генами CD44, SNAI1. Полученные данные дополняют представление о молекулярно-генетических механизмах, регулирующих прогрессию опухоли, и могут внести вклад в разработку новых терапевтических подходов, предполагающих совместное ингибирование генов, коэкспрессия которых является особенностью данной нозологии.

1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May 4;71(3):209–249.

2. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022.

3. Бесова Н.С., Болотина Л.В., Гамаюнов С.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака желудка. Злокачественные опухоли. 2022 Dec 24;12(3s2-1):382–400.

4. The Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-209.

5. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015 May 20;21(5):449–456.

6. Prescribing information for KEYTRUDA® (pembrolizumab). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/125514s128lbl.pdf

7. Ratti M., Lampis A., Hahne J.C. et al. Microsatellite instability in gastric cancer: molecular bases, clinical perspectives, and new treatment approaches. Cell Mol Life Sci. 2018 Nov 1;75(22):4151– 4162.

8. Kang F.B., Wang L., Jia H.C. et al. B7-H3 promotes aggression and invasion of hepatocellular carcinoma by targeting epithelial-tomesenchymal transition via JAK2/STAT3/Slug signaling pathway. Cancer Cell Int. 2015 Apr 21;15(45).

9. Wang Y., Wang H., Zhao Q. et al. PD-L1 induces epithelial-tomesenchymal transition via activating SREBP-1c in renal cell carcinoma. Med Oncol. 2015 Aug;32(8):212.

10. Ock C.Y., Kim S., Keam B. et al. PD-L1 expression is associated with epithelial-mesenchymal transition in head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2016 Mar 29;7(13):15901–15914.

11. Xu D., Li J., Li R. et al. PD-L1 Expression Is Regulated By NF-κB During EMT Signaling In Gastric Carcinoma. Onco Targets Ther. 2019 Nov 25;12:10099–10105.

12. Goel A., Nagasaka T., Hamelin R., Boland C.R. An Optimized Pentaplex PCR for Detecting DNA Mismatch Repair-Deficient Colorectal Cancers. Najbauer J, editor. PLoS One. 2010 Feb 24;5(2):e9393.

13. Luchini C., Bibeau F., Ligtenberg M.J.L. et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1232–1243.

14. Pham Q.T., Taniyama D., Akabane S. et al. Essential Roles of TDO2 in Gastric Cancer: TDO2 Is Associated with Cancer Progression, Patient Survival, PD-L1 Expression, and Cancer Stem Cells. Pathobiology. 2023;90(1):44-55.

15. Xiao Y., Yang K., Wang Z. et al. CD44-Mediated Poor Prognosis in Glioma Is Associated With M2-Polarization of Tumor-Associated Macrophages and Immunosuppression. Front Surg. 2022 Feb 3;8:775194.

16. Xu M., Zhou H., Zhang C. et al. ADAM17 promotes epithelialmesenchymal transition via TGF-α/Smad pathway in gastric carcinoma cells. Int J Oncol. 2016 Dec;49(6):2520–2528.

17. Yang B., Wang C., Xie H. et al. MicroRNA-3163 targets ADAM-17 and enhances the sensitivity of hepatocellular carcinoma cells to molecular targeted agents. Cell Death Dis. 2019 Oct 14;10(10):784.

18. Zheng Q., Gao J., Yin P. et al. CD155 contributes to the mesenchymal phenotype of triple-negative breast cancer. Cancer Sci. 2020 Feb;111(2):383-394.