Влияние антипсихотической терапии на вариацию числа копий рибосомного повтора в составе циркулирующей ДНК плазмы крови больных шизофренией

Циркулирующая внеклеточная ДНК (вкДНК) при патологии оказывает негативное действие на клетки организма, поддерживая системное воспаление. Фрагменты рибосомного повтора (рДНК), которые накапливаются в составе вкДНК, активируют транскрипционный фактор NF-kB, который регулирует транскрипцию генов провоспалительных цитокинов. В работе показано, что антипсихотическая терапия ассоциирована со значительным снижением концентрации биологически активных фрагментов рДНК в плазме крови больных. Поиск малотоксичных синтетических и природных соединений на основе молекулярных структур, входящих в состав антипсихотиков, может привести к появлению лекарств, изменяющих биологическую активность вкДНК.

1. Wan J.C.M., Massie C., Garcia-Corbacho J., Mouliere F., Brenton J.D., Caldas C., Pacey S., Baird R., Rosenfeld N. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017;17(4):223-238. doi: 10.1038/nrc.2017.7.

2. Heitzer E., Haque I.S., Roberts C.E.S., Speicher M.R. Current and future perspectives of liquid biopsies in genomics-driven oncology. Nat Rev Genet. 2019;20(2):71-88. doi: 10.1038/s41576-018-0071-5.

3. Kustanovich A., Schwartz R., Peretz T., Grinshpun A. Life and death of circulating cell-free DNA. Cancer Biol Ther. 2019;20(8):1057-1067. doi: 10.1080/15384047.2019.1598759.

4. Duvvuri B., Lood C. Cell-Free DNA as a Biomarker in Autoimmune Rheumatic Diseases. Front Immunol. 2019;10:502. doi: 10.3389/fimmu.2019.00502.

5. Han D.S.C., Lo Y.M.D. The Nexus of cfDNA and Nuclease Biology. Trends Genet. 2021;37(8):758-770. doi: 10.1016/j.tig.2021.04.005.

6. Knight SR, Thorne A, Lo Faro ML. Donor-specific Cell-free DNA as a Biomarker in Solid Organ Transplantation. A Systematic Review. Transplantation. 2019;103(2):273-283. doi: 10.1097/TP.0000000000002482.

7. Meddeb R., Dache Z.A.A., Thezenas S., Otandault A., Tanos R., Pastor B., Sanchez C., Azzi J., Tousch G., Azan S., Mollevi C., Adenis A., El Messaoudi S., Blache P., Thierry A.R. Quantifying circulating cell-free DNA in humans. Sci Rep. 2019;9(1):5220. doi: 10.1038/s41598-019-41593-4.

8. Marsman G., Zeerleder S., Luken B.M. Extracellular histones, cell-free DNA, or nucleosomes: differences in immunostimulation. Cell Death Dis. 2016;7(12):e2518. doi: 10.1038/cddis.2016.410.

9. Nie L., Cai S.Y., Shao J.Z, Chen J. Toll-Like Receptors, Associated Biological Roles, and Signaling Networks in Non-Mammals. Front Immunol. 2018;9:1523. doi: 10.3389/fimmu.2018.01523.

10. Zhang Q., Raoof M., Chen Y., Sumi Y., Sursal T., Junger W., Brohi K., Itagaki K., Hauser C.J. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010;464(7285):104-7. doi: 10.1038/nature08780.

11. Dwivedi D.J., Toltl L.J., Swystun L.L., Pogue J., Liaw K.L., Weitz J.I., Cook D.J., Fox-Robichaud A.E., Liaw P.C.; Canadian Critical Care Translational Biology Group. Prognostic utility and characterization of cell-free DNA in patients with severe sepsis. Crit Care. 2012;16(4):R151. doi: 10.1186/cc11466.

12. Weber C., Jenke A., Chobanova V., Yazdanyar M., Chekhoeva A., Eghbalzadeh K., Lichtenberg A, Wahlers T, Akhyari P, Paunel-Görgülü A. Targeting of cell-free DNA by DNase I diminishes endothelial dysfunction and inflammation in a rat model of cardiopulmonary bypass. Sci Rep. 2019;9(1):19249. doi: 10.1038/s41598-019-55863-8.

13. Soni C., Reizis B. DNA as a self-antigen: nature and regulation. Curr Opin Immunol. 2018;55:31-37. doi: 10.1016/j.coi.2018.09.009.

14. Chan R.W., Jiang P., Peng X., Tam L.S., Liao G.J., Li E.K., Wong P.C., Sun H., Chan K.C., Chiu R.W., Lo Y.M. Plasma DNA aberrations in systemic lupus erythematosus revealed by genomic and methylomic sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(49):E5302-11. doi: 10.1073/pnas.1421126111.

15. Tamkovich S.N., Cherepanova A.V., Kolesnikova E.V., Rykova E.Y., Pyshnyi D.V., Vlassov V.V., Laktionov P.P. Circulating DNA and DNase activity in human blood. Ann N Y Acad Sci. 2006;1075:191-6. doi: 10.1196/annals.1368.026.

16. Kawai Y., Yoshida M., Arakawa K., Kumamoto T., Morikawa N., Masamura K., Tada H., Ito S., Hoshizaki H., Oshima S., Taniguchi K., Terasawa H., Miyamori I., Kishi K., Yasuda T. Diagnostic use of serum deoxyribonuclease I activity as a novel early-phase marker in acute myocardial infarction. Circulation. 2004;109(20):2398-400. doi: 10.1161/01.CIR.0000129232.61483.43.

17. Yasuda T., Iida R., Kawai Y., Nakajima T., Kominato Y., Fujihara J., Takeshita H. Serum deoxyribonuclease I can be used as a useful marker for diagnosis of death due to ischemic heart disease. Leg Med (Tokyo). 2009;11 Suppl 1:S213-5. doi: 10.1016/j.legalmed.2009.01.092.

18. Ershova E., Sergeeva V., Klimenko M., Avetisova K., Klimenko P., Kostyuk E., Veiko N., Veiko R., Izevskaya V., Kutsev S., Kostyuk S. Circulating cell-free DNA concentration and DNase I activity of peripheral blood plasma change in case of pregnancy with intrauterine growth restriction compared to normal pregnancy. Biomed Rep. 2017;7(4):319-324. doi: 10.3892/br.2017.968.

19. Velders M., Treff G., Machus K., Bosnyák E., Steinacker J., Schumann U. Exercise is a potent stimulus for enhancing circulating DNase activity. Clin Biochem. 2014;47(6):471-4. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2013.12.017.

20. Вейко Н.Н., Шубаева Н.О., Иванова С.М., Сперанский А.И., Ляпунова Н.А., Спитковский Д.М. ДНК сыворотки крови больных ревматоидным артритом значительно обогащена фрагментами рибосомных повторов, содержащих иммуностимулирующие CpG–мотивы. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.2006; 9: 282-285.

21. Korzeneva I.B., Kostuyk S.V., Ershova E.S., Skorodumova E.N., Zhuravleva VF, Pankratova GV, Volkova IV, Stepanova EV, Porokhovnik LN, Veiko NN. Human circulating ribosomal DNA content significantly increases while circulating satellite III (1q12) content decreases under chronic occupational exposure to low-dose gamma- neutron and tritium beta-radiation. Mutat Res. 2016;791-792:49-60. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2016.09.001.

22. Вейко Н.Н., Булычева Н.В., Рогинко О.А., Вейко Р.В., Ершова Е.С., Коздоба О.А., Кузьмин В.А., Виноградов A.M., Юдин А.А., Сперанский А.И. Фрагменты транскрибируемой области рибосомного повтора в составе внеклеточной ДНК — маркер гибели клеток организма. Биомедицинская химия. 2008; 54(1):78-93.

23. Aswani A., Manson J., Itagaki K., Chiazza F., Collino M., Wupeng W.L., Chan T.K., Wong W.S.F., Hauser C.J., Thiemermann C., Bro-hi K. Scavenging Circulating Mitochondrial DNA as a Potential Therapeutic Option for Multiple Organ Dysfunction in Trauma Hemorrhage. Front Immunol. 2018;9:891. doi: 10.3389/fimmu.2018.00891.

24. Ershova E.S., Jestkova E.M., Martynov A.V., Shmarina G.V., Umriukhin P.E., Bravve L.V., Zakharova N.V., Kostyuk G.P., Saveliev D.V., Orlova M.D., Bogush M., Kutsev S.I., Veiko N.N., Kostyuk S.V. Accumulation of Circulating Cell-Free CpG-Enriched Ribosomal DNA Fragments on the Background of High Endonuclease Activity of Blood Plasma in Schizophrenic Patients. Int J Genomics. 2019;2019:8390585. doi: 10.1155/2019/8390585.

25. Ershova E.S., Jestkova E.M., Chestkov I.V., Porokhovnik L.N., Izevskaya V.L., Kutsev S.I., Veiko N.N., Shmarina G., Dolgikh O., Kostyuk S.V. Quantification of cell-free DNA in blood plasma and DNA damage degree in lymphocytes to evaluate dysregulation of apoptosis in schizophrenia patients. J Psychiatr Res. 2017;87:15-22. doi: 10.1016/j.jpsychires.2016.12.006.

26. Jung M., Kristiansen G., Dietrich D. DNA Methylation Analysis of Free-Circulating DNA in Body Fluids. Methods Mol Biol. 2018;1708:621-641. doi: 10.1007/978-1-4939-7481-8_32.

27. Jiang J., Chen X., Sun L., Qing Y., Yang X., Hu X., Yang C., Xu T., Wang J., Wang .P, He L., Dong C., Wan C. Analysis of the concentrations and size distributions of cell-free DNA in schizophrenia using fluorescence correlation spectroscopy. Transl Psychiatry. 2018;8(1):104. doi: 10.1038/s41398-018-0153-3.

28. Qi J., Chen L.Y., Shen X.J., Ju .SQ. Analytical Value of Cell-Free DNA Based on Alu in Psychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2020;10:992. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00992.

29. Ouyang H., Huang M., Xu Y., Yao Q., Wu X., Zhou D. Reduced Cell-Free Mitochondrial DNA Levels Were Induced by Antipsychotics Treatment in First-Episode Patients With Schizophrenia. Front Psychiatry. 2021;12:652314. doi: 10.3389/fpsyt.2021.652314.

30. Ershova E.S., Shmarina G.V., Porokhovnik L.N., Zakharova N.V., Kostyuk G.P., Umriukhin P.E., Kutsev S.I., Sergeeva V.A., Veiko N.N., Kostyuk S.V. In Vitro Analysis of Biological Activity of Circulating Cell-Free DNA Isolated from Blood Plasma of Schizophrenic Patients and Healthy Controls. Genes (Basel). 2022;13(3):551. doi: 10.3390/genes13030551.

31. Chestkov I.V., Jestkova E.M., Ershova E.S., Golimbet V.E., Lezheiko T.V., Kolesina N.Y., Porokhovnik L.N., Lyapunova N.A., Izhevskaya V.L., Kutsev .SI., Veiko N.N., Kostyuk S.V. Abundance of ribosomal RNA gene copies in the genomes of schizophrenia patients. Schizophr Res. 2018;197:305-314. doi: 10.1016/j.schres.2018.01.001.

32. Жесткова Е.М., Ершова Е.С., Мартынов А.В., Захарова Н.В., Костюк Г.П., Вейко Н.Н., Костюк С.В. Концентрация циркулирующей внеклеточной ДНК в плазме периферической крови больных с острыми психозами эндогенной и экзогенной этиологии. Психиатрия. 2021; 19(3): 6-14.

33. Костюк С.В. Роль внеклеточной ДНК в функциональной активности генома человека. Диссертация …. доктора биологических наук. Москва, 2014.- 450 с.

34. Kumar R., Sonkar V.K., Swamy J., Ahmed A., Sharathkumar A.A., Pierce G.L., Dayal S. DNase 1 Protects From Increased Thrombin Generation and Venous Thrombosis During Aging: Cross-Sectional Study in Mice and Humans. J Am Heart Assoc. 2022;11(2):e021188. doi: 10.1161/JAHA.121.021188.

35. Dawulieti J., Sun M., Zhao Y., Shao D., Yan H., Lao Y.H., Hu H., Cui L., Lv X., Liu F., Chi C.W., Zhang Y., Li M., Zhang M., Tian H., Chen X., Leong K.W., Chen L. Treatment of severe sepsis with nanoparticulate cell-free DNA scavengers. Sci Adv. 2020;6(22):eaay7148. doi: 10.1126/sciadv.aay7148.

36. Liang H., Peng B., Dong C., Liu L., Mao J., Wei S., Wang X., Xu H., Shen J., Mao H.Q., Gao X., Leong K.W., Chen Y. Cationic nanoparticle as an inhibitor of cell-free DNA-induced inflammation. Nat Commun. 2018;9(1):4291. doi: 10.1038/s41467-018-06603-5.

37. Liu F., Sheng S., Shao D., Xiao Y., Zhong Y., Zhou J., Quek C.H., Wang Y., Hu Z., Liu H., Li Y., Tian H., Leong K.W., Chen X. A Cationic Metal-Organic Framework to Scavenge Cell-Free DNA for Severe Sepsis Management. Nano Lett. 2021;21(6):2461-2469. doi: 10.1021/acs.nanolett.0c04759.

38. Chen Y., Wang Y., Jiang X., Cai J., Chen Y., Huang H., Yang Y., Zheng L., Zhao J., Gao M. Dimethylamino group modified polydopamine nanoparticles with positive charges to scavenge cell-free DNA for rheumatoid arthritis therapy. Bioact Mater. 2022;18:409-420. doi: 10.1016/j.bioactmat.2022.03.028.