Новая нонсенс-замена в гене CHD7 у пациента с синдромом CHARGE в Якутии

Синдром CHARGE – редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутационными повреждениями в генах CHD7 и SEMA3E (OMIM 214800). Распространенность составляет примерно 1 случай на 12000 новорожденных. Большинство случаев синдрома CHARGE обусловлено de novo патогенными вариантами гена CHD7, кодирующего ДНК-связывающий белок хромодомена хеликазы 7, который ответственен за организацию хроматина. Аббревиатура «CHARGE» обобщает шесть клинических признаков синдрома: С (coloboma) – глазная колобома, H (heart defects) – пороки сердца, A (atresia of choanae) – атрезия хоан, R (retardation of growth) – задержка роста и / или развития, G (genital anomalies) – аномалии гениталий, E (ear abnormalities) – аномалии уха. В настоящей работе представлен клинический случай с ранее не описанной нонсенс заменой c.1940C>G (p.Ser647*) в гене CHD7, выявленной методом полноэкзомного секвенирования у пациента с недифференцированной формой потери слуха и множественными аномалиями развития. В результате клинико-генетического обследования у пациента выявлено 7 признаков, соответствующих обновленным диагностическим критериям синдрома CHARGE: три основных (аномалии внутреннего уха, глазная колобома и патогенные мутации в гене CHD7) и четыре второстепенных признака (задержка умственного развития, врожденный порок сердца, гипоталамо-гипофизарная дисфункция и дисфункция черепных нервов). В работе обсуждается связь с данным синдромом выявленных двух дополнительных признаков со стороны опорно-двигательного аппарата и эндокринной системы, не включенных в последнюю версию диагностических критериев синдрома CHARGE. Мы надеемся, что пристальное внимание к генотип-фенотипическим особенностям поможет определить, как лучше диагностировать, консультировать и оказывать необходимую медицинскую и социальную помощь пациентам с подобными редкими заболеваниями.

1. Kallen K., Robert E., Mastroiacovo P. et al. CHARGE association in newborns: a registry-based study. Teratology. 1999; 60: 334-343. DOI: 10.1002/(SICI)1096-9926(199912)60:6<334::AID-TERA5>3.0.CO;2-S

2. Issekutz K.A., Graham J.M.Jr., Prasad C. et al. An epidemiological analysis of CHARGE syndrome: preliminary results from a Canadian study. Am. J. Med. Genet. 2005; 133A: 309-317. doi: 10.1002/ajmg.a.30560.

3. Vissers L.E.L.M., van Ravenswaaij C.M.A., Admiraal R. et al. Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome. Nat Genet. 2004;36:955–957. doi: 10.1038/ng1407.

4. Woodage T., Basrai M.A., Baxevanis A.D. et al. Characterization of the CHD family of proteins. PNAS. 1997; 94 (21): 11472-11477; doi.org/10.1073/pnas.94.21.11472

5. Bajpai R., Chen D.A., Rada-Iglesias A. et al. CHD7 cooperates with PBAF to control multipotent neural crest formation. Nature.2010; 463: 958-962. DOI: 10.1038/nature08733

6. Hall B.D. Choanal atresia and associated multiple anomalies. J. Pediat. 1979; 95: 395-398. DOI: 10.1016/s0022-3476(79)80513-2

7. Hittner H.M., Hirsch N.J., Kreh G.M. et al. Colobomatous microphthalmia, heart disease, hearing loss, and mental retardation - a syndrome. J. Pediat. Ophthal. Strabismus. 1979; 16: 122-128.

8. Pagon R.A., Graham J.M.Jr., Zonana J. et al. Coloboma, congenital heart disease, and choanal atresia with multiple anomalies: CHARGE association. J. Pediat. 1981; 99: 223-227. doi: 10.1016/s0022-3476(81)80454-4

9. Oley C.A., Baraitser M., Grant D.B. A reappraisal of the CHARGE association. J. Med. Genet. 1988; 25: 147-156. DOI: 10.1136/jmg.25.3.147

10. Blake K.D., Hartshorne T.S., Lawand C. et al. Cranial nerve manifestations in CHARGE syndrome. Am. J. Med. Genet. 2008; 146A: 585-592. doi: 10.1136/adc.65.2.217.

11. Verloes A. Updated diagnostic criteria for CHARGE syndrome: a proposal. Am. J. Med. Genet. 2005; 133A: 306-308. DOI: 10.1002/ajmg.a.30559

12. Hale C.L., Niederriter A.N., Green G.E. et al. Atypical phenotypes associated with pathogenic CHD7 variants and a proposal for broadening CHARGE syndrome clinical diagnostic criteria Am J Med Genet A. 2016; 170A(2): 344–354. doi: 10.1002/ajmg.a.37435

13. Kim H.-G., Kurth I., Lan F., et al. Mutations in CHD7, encoding a chromatin-remodeling protein, cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2008; 83: 511-519. doi.org/10.1016/j.ajhg.2008.09.005

14. Jackler R.K., Luxford W.M., House W.F. Congenital malformations of the inner ear: a classification based on embryogenesis. Laryngoscope. 1987; 2-14. doi: 10.1002/lary.5540971301.

15. Richards S., Aziz N., Bale S. et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17: 405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30.

16. Sennaroglu L., Saatci I. A new classification for cochleovestibular malformations. Laryngoscope. 2002; 112: 2230-41. doi.org/10.1097/00005537-200212000-00019

17. Lalani S.R., Safiullah A.M., Fernbach S.D. et al. Spectrum of CHD7 Mutations in 110 Individuals with CHARGE Syndrome and Genotype-Phenotype Correlation. Am J Hum Genet. 2006;78:303–314. doi: 10.1086/500273

18. Zentner G.E., Layman W.S., Martin D.M. et al. Molecular and phenotypic aspects of CHD7 mutation in CHARGE syndrome. Am J Med Genet A. 2010;152A:674–686. doi: 10.1002/ajmg.a.33323

19. Bergman J.E.H., Janssen N., Hoefsloot L.H. et al. CHD7 mutations and CHARGE syndrome: the clinical implications of an expanding phenotype. J of Med Genet. 2011;48:334–342. DOI: 10.1136/jmg.2010.087106

20. Amiel J., Attié-Bitach T., Marianowski R. et al. Temporal bone anomaly proposed as a major criteria for diagnosis of CHARGE syndrome. Am J Med Genet 2001;99: 124– 127. doi.org/10.1002/1096-8628(20010301)99:2<124::AID-AJMG1114>3.0.CO;2-9

21. Stjernholm C. Aspects of temporal bone anatomy and pathology in conjunction with cochlear implant surgery. Acta Radiol Suppl 2003; 430: 2– 15.

22. Janssen N., Bergman J.E., Swertz M.A. et al. Mutation update on the CHD7 gene involved in CHARGE syndrome. Hum Mutat. 2012;33:1149–1160 doi: 10.1002/humu.22086.

23. Arrington C.B., Cowley B.C., Nightingale D.R. et al. Interstitial deletion 8q11.2-q13 with congenital anomalies of CHARGE association. Am J Med Genet A. 2005;133:326–330 doi: 10.1002/ajmg.a.30562.

24. Palumbo O., Palumbo P., Stallone R. et al. 8q12.1q12.3 de novo microdeletion involving the CHD7 gene in a patient without the major features of CHARGE syndrome: case report and critical review of the literature. Gene. 2013;513:209–213. doi: 10.1016/j.gene.2012.09.132.

25. Cyran S.E., Martinez R., Daniels S., et al. Spectrum of congenital heart disease in CHARGE association. J. Pediat. 1987; 110: 576-580. doi: 10.1016/s0022-3476(87)80555-3.

26. Wheeler P.G., Quigley C.A., Sadeghi-Nejad A. et al. Hypogonadism and CHARGE association. Am. J. Med. Genet. 2000; 94: 228-231. doi.org/10.1002/1096-8628(20000918)94:3<228::AIDAJMG8>3.0.CO;2-H

27. Van de Laar I., Dooijes D., Hoefsloot L. et al. Limb anomalies in patients with CHARGE syndrome: an expansion of the phenotype. Am. J. Med. Genet. 2007; 143A: 2712-2715, 2007. doi.org/10.1002/ajmg.a.32008

28. Alazami A.M., Alzahrani F., Alkuraya F.S. Expanding the “E” in CHARGE. Am J Med Genet A. 2008;146A:1890–1892. doi: 10.1002/ajmg.a.32376.

29. Brock K.E., Mathiason M.A., Rooney B.L., Williams M.S. Quantitative analysis of limb anomalies in CHARGE syndrome: correlation with diagnosis and characteristic CHARGE anomalies. Am J Med Genet A. 2003;123A:111–121. doi: 10.1002/ajmg.a.20526.

30. Doyle C., Blake K. Scoliosis in CHARGE: a prospective survey and two case reports. Am J Med Genet A. 2005;133:340–343. doi: 10.1002/ajmg.a.30564

31. Jongmans M.C.J., Admiraal R.J., van der Donk K.P. et al. CHARGE syndrome: the phenotypic spectrum of mutations in the CHD7 gene. J Med Genet. 2006; 43:306–314. doi: 10.1136/jmg.2005.036061

32. Wright E.M., O’Connor R., Kerr B.A. Radial aplasia in CHARGE syndrome: a new association. Eur J Med Genet. 2009;52:239–241. doi: 10.1016/j.ejmg.2009.03.017.

33. Yu T., Meiners L.C., Danielsen K. et al. Deregulated FGF and homeotic gene expression underlies cerebellar vermis hypoplasia in CHARGE syndrome. Elife. 2013;2:e01305. doi: 10.7554/eLife.01305

34. Tilley M.K., Justice C.M., Swindle K. et al. CHD7 gene polymorphisms and familial idiopathic scoliosis. Spine. 2013; 38: E1432-E1436. doi: 10.1097/BRS.0b013e3182a51781

35. Vuorela P., Ala-Mello S., Saloranta C. et al. Molecular analysis of the CHD7 gene in CHARGE syndrome: identification of 22 novel mutations and evidence for a low contribution of large CHD7 deletions. Genet Med. 2007;9:690–694. DOI: 10.1097/gim.0b013e318156e68e