Роль LncRNA H19 в развитии ожирения и потенциальный механизм регуляции дифференциальной экспрессии гена H19

В последние годы накапливается все больше данных о роли длинных некодирующих РНК (lncRNAs) в развитии ожирения. H19представляет собой импринтированный ген, который кодирует lncRNA. Роль гена H19 и его дифференциальная экспрессия при ожирении остаются малоизученными. Результаты исследований экспрессии H19 при ожирении в разных тканях (гепатоцитах, адипоцитах и мышцах) показали ее разнонаправленность в различных исследованиях. Кроме этого, потенциальный регуляторный механизм экспрессии H19  до сих пор полностью неясен. Всестороннее понимание функции и регуляции H19 может обеспечить перспективы применения lncRNA H19 как диагностического биомаркера и терапевтической мишени при ожирении.

Цель: обзор и обобщение данных литературы о механизмах регуляции экспрессии гена H19 и его роли в  развитии  ожирения. Методы. Поиск литературы по исследованию регуляции и роли гена H19 и lncRNA H19 при ожирении проводили в базах данных Pubmed, GoogleAcademy и E-library, в период с 2000 по 2022 гг.

Результаты. В обзоре рассмотрены механизмы участия lncRNA H19 в регуляции метаболизма углеводов и жиров у человека и мыши и их роль в развитии ожирения.   Впервые, основываясь на анализе данных  литературы, высказано предположение о потенциальной роли гипоксии в регуляции экспрессии H19 у лиц с ожирением.

Выводы. Ген H19 и lncRNA H19 играют важную роль в развитии ожирения путем регуляции экспрессии генов, отвечающих за метаболизм глюкозы и липидов. Гипоксия, возникающая при ожирении, возможно, играет роль в дифференциальной аберрантной экспрессии H19. Понимание механизмов регуляции экспрессии гена H19 при ожирении обеспечивает базу для разработки эффективных диагностических и терапевтических стратегий для  лечения и контроля ожирения.

1. Ajlouni K., Khader Y., Batieha A., et al. An alarmingly high and increasing prevalence of obesity in Jordan. Epidemiol Health. 2020;42:e2020040. doi: 10.4178/epih.e2020040.

2. Safaei M., Sundararajan E.A., Driss M. et al. A systematic literature review on obesity: Understanding the causes & consequences of obesity and reviewing various machine learning approaches used to predict obesity. ComputBiol Med. 2021; 136: 104754. doi: 10.1016/j.compbiomed.2021.104754.

3. Shi Y., Qu J., Gai L., et al. Long Non-coding RNAs in Metabolic and Inflammatory Pathways in Obesity. Curr Pharm Des. 2020; (26):3317–3325.

4. Chen S., Liu D. Zhou Z., Qin S. Role of long non-coding RNA H19 in the development of osteoporosis. Mol Med. 2021;27(1):122. doi: 10.1186/s10020-021-00386-0.

5. Liu C., Yang Z., Wu J., et al. lncRNA H19 interacts with polypyrimidine tract-binding protein 1 to reprogram hepatic lipid homeostasis. Hepatology. 2018; (67):1768.

6. Wu H.Y.., Cheng Y, Jin L..Y, et al. Paternal obesity impairs hepatic gluconeogenesis of offspring by altering Igf2/H19 DNA methylation. Mol Cell Endocrinol. 2021;529:111264. doi: 10.1016/j.mce.2021.111264.

7. Wang Y., Hylemon P.B., Zhou H. Long Noncoding RNA H19: A Key Player in Liver Diseases. Hepatology. 2021; (74):1652–1659.

8. Özgür E., Ferhatoǧlu F., Sen F., et al. Circulating lncRNA H19 may be a useful marker of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Cancer Biomark. 2020; (27):11–17.

9. Goshen R., Rachmilewitz J., Schneider T, et al. The expression of the H-19 and IGF-2 genes during human embryogenesis and placental development. MolReprod Dev. 1993; (34):374–379.

10. Lustig O., Ariel I., Ilan J., et al. Expression of the imprinted gene H19 in the human fetus. MolReprod Dev. 1994; (38):239–246.

11. Gabory A., Ripoche M.A., Yoshimizu T., Dandolo L. The H19 gene: regulation and function of a non-coding RNA. Cytogenet Genome Res. 2006; (113):188–193.

12. Gabory A., Jammes H., Dandolo L. The H19 locus: role of an imprinted non-coding RNA in growth and development. Bioessays. 2010; (32):473–480.

13. Goyal N., Sivadas A., Shamsudheen K. V., et al. RNA sequencing of db/db mice liver identifies lncRNA H19 as a key regulator of gluconeogenesis and hepatic glucose output. Sci Rep. 2017;7(1):8312. doi: 10.1038/s41598-017-08281-7.

14. Zhang N, Geng T, Wang Z, et al. Elevated hepatic expression of H19 long noncoding RNA contributes to diabetic hyperglycemia. JCI Insight. 2018;3(10):e120304. doi: 10.1172/jci.insight.120304.

15. Knoch K.P., Nath-Sain S., Petzold A., et al. PTBP1 is required for glucose-stimulated cap-independent translation of insulin granule proteins and Coxsackieviruses in beta cells. MolMetab. 2014; (3):518– 530.

16. Gao Y…, Wu F, Zhou J, et al. The H19/let-7 double-negative feedback loop contributes to glucose metabolism in muscle cells. Nucleic Acids Res. 2014; (42):13799–13811.

17. Gui W., Zhu W.F., Zhu Y., et al. LncRNAH19 improves insulin resistance in skeletal muscle by regulating heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1. Cell Commun Signal. 2020;18(1):173. doi: 10.1186/s12964-020-00654-2.

18. Trayhurn P. Hypoxia and adipose tissue function and dysfunction in obesity. Physiol Rev. 2013; (93):1–21.

19. Lefere S., Van Steenkiste C., Verhelst X., et al. Hypoxia-regulated mechanisms in the pathogenesis of obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Cell Mol Life Sci. 2016; (73):3419–3431.

20. Xia Q.S., Lu F.E., Wu F., et al. New role for ceramide in hypoxia and insulin resistance. World J Gastroenterol. 2020; (26):2177.

21. Kayser B., Verges S. Hypoxia, energy balance and obesity: from pathophysiological mechanisms to new treatment strategies. Obes Rev. 2013; (14):579–592.

22. Arcidiacono B., Chiefari E., Foryst-Ludwig A., et al. Obesity-related hypoxia via miR-128 decreases insulin-receptor expression in human and mouse adipose tissue promoting systemic insulin resistance. EBioMedicine. 2020;59:102912. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102912.

23. Ji E., Kim C., Kim W., Lee E.K. Role of long non-coding RNAs in metabolic control. BiochimBiophysActa - Gene Regul Mech. 2020; (1863):194348.

24. Tech K., Deshmukh M., Gershon T.R. Adaptations of energy metabolism during cerebellar neurogenesis are co-opted in medulloblastoma. Cancer Lett. 2015; (356):268–272.

25. Luan W., Zhou Z., Ni X., et al. Long non-coding RNA H19 promotes glucose metabolism and cell growth in malignant melanoma via miR-106a-5p/E2F3 axis. J Cancer Res ClinOncol. 2018; (144):531–542.

26. Rotman Y., Sanyal A.J. Current and upcoming pharmacotherapy for non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2017; (66):180–190.

27. Liu J., Tang T., Wang G.D., Liu B. LncRNA-H19 promotes hepatic lipogenesis by directly regulating miR-130a/PPARγ axis in nonalcoholic fatty liver disease. Biosci Rep. 2019; (39):20181722.

28. Guo J., Fang W., Sun L., et al. Ultraconserved element uc.372 drives hepatic lipid accumulation by suppressing miR-195/miR4668 maturation. Nat Commun. 2018; (9): 612. Doi: 10.1038/s41467-018-03072-8

29. Wang H., Cao Y., Shu L., et al. Long non-coding RNA (lncRNA) H19 induces hepatic steatosis through activating MLXIPL and mTORC1 networks in hepatocytes. J Cell Mol Med. 2020; (24):1399.

30. Kallen A.N., Zhou X.B., Xu J., et al. The imprinted H19 lncRNA antagonizes let-7 microRNAs. Mol Cell. 2013; (52):101–112.

31. Geng T., Liu Y., Xu Y., et al. H19 lncRNA Promotes Skeletal Muscle Insulin Sensitivity in Part by Targeting AMPK. Diabetes. 2018; (67):2183–2198.

32. Jitrapakdee S. Transcription factors and coactivators controlling nutrient and hormonal regulation of hepatic gluconeogenesis. Int J Biochem Cell Biol. 2012; (44):33–45.

33. Goyal N., Tiwary S., Kesharwani D., Datta M. Long non-coding RNA H19 inhibition promotes hyperglycemia in mice by upregulating hepatic FoxO1 levels and promoting gluconeogenesis. J Mol Med (Berl). 2019; (97):115–126.

34. Schmidt E., Dhaouadi I., Gaziano I., et al. LincRNA H19 protects from dietary obesity by constraining expression of monoallelic genes in brown fat. Nat Commun. 2018; 9(1):3622. doi: 10.1038/s41467-018-05933-8.

35. Huang Y., Zheng Y., Jin C., et al. Long Non-coding RNA H19 Inhibits Adipocyte Differentiation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells through Epigenetic Modulation of Histone Deacetylases. Sci Rep. 2016; (6):28897. Doi: 10.1038/srep28897

36. Corrado C., Costa V., Giavaresi G., et al. Long Non Coding RNA H19: A New Player in Hypoxia-Induced Multiple Myeloma Cell Dissemination. Int J Mol Sci. 2019; 20(4):801. doi: 10.3390/ijms20040801.

37. Wu W., Hu Q., Nie E., et al. Hypoxia induces H19 expression through direct and indirect Hif-1α activity, promoting oncogenic effects in glioblastoma. Sci Rep. 2017; 7:45029. doi: 10.1038/srep45029.

38. Muz B., de la Puente P., Azab F., Azab A.K. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy. Hypoxia (Auckland, NZ). 2015; (3):83.

39. Xia Q.S., Lu F.E., Wu F., et al. New role for ceramide in hypoxia and insulin resistance. World J Gastroenterol. 2020; (26):2177.

40. Kawai T., Autieri M. V., Scalia R. Inflammation: From Cellular Mechanisms to Immune Cell Education: Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am J Physiol - Cell Physiol. 2021; (320):C375.

41. Yaribeygi H., Farrokhi F.R., Butler A.E., Sahebkar A. Insulin resistance: Review of the underlying molecular mechanisms. J Cell Physiol. 2019; (234):8152–8161.

42. Wang S.H., Zhu X.L., Wang F., et al. LncRNA H19 governs mitophagy and restores mitochondrial respiration in the heart through Pink1/ Parkin signaling during obesity. Cell Death Dis. 2021; 12(6):557. doi: 10.1038/s41419-021-03821-6.

43. Ghafouri-Fard S., Esmaeili M., Taheri M. H19 lncRNA: Roles in tumorigenesis. Biomed Pharmacother. 2020; 123:109774. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109774.

44. Yau M.Y.C., Xu L., Huang C.L., Wong C.M. Long Non-Coding RNAs in Obesity-Induced Cancer. Non-Coding RNA. 2018; 4(3):19. doi: 10.3390/ncrna4030019.

45. Daneshmoghadam J., Omidifar A., Akbari Dilmaghani N., et al. The gene expression of long non-coding RNAs (lncRNAs): MEG3 and H19 in adipose tissues from obese women and its association with insulin resistance and obesity indices. J Clin Lab Anal. 2021; 35(5):e23741. doi: 10.1002/jcla.23741.