Селективное ингибирование киназной активности LRRK2как подход к терапии болезни Паркинсона
https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.26-29
Аннотация
На сегодняшний день не существует нейропротекторных препаратов для лечения распространённого нейродегенеративного заболевания болезни Паркинсона (БП). Наиболее перспективной для разработки тагретной терапии считается форма БП, ассоциированная с мутациями в гене GBA (GBA-БП), как самая распространенная форма БП с известной этиологией. Мутации в гене GBA, кодирующем фермент глюкоцереброзидазу (GCase), приводят к снижению активности данного фермента. Ранее было показано, что ингибирование киназной активности LRRK2 ингибитором MLi-2 приводит к увеличению активности GCase. В данном исследовании мы впервые показали влияние ингибитора киназной активности LRRK2 MLi-2 не только на активность GCase, но и на активность других лизосомных ферментов в первичной культуре макрофагов периферической крови пациентов не только с LRRK2-ассоциированной БП (LRRK2-БП), но и с GBA-БП.
Ключевые слова
болезнь Паркинсона,
макрофаги периферической крови,
ингибитор LRRK2,
активность ферментов,
GBA,
LRRK2
Об авторах
Т. С. Усенко
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
К. С. Башарова
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Россия
Россия
А. И. Безрукова
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»
Россия
Россия
М. А. Николаев
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
И. В. Милюхина
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН
Россия
Россия
Г. В. Байдакова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
Россия
Россия
Е. Ю. Захарова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
Россия
Россия
С. Н. Пчелина
ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
Список литературы
1. Tolosa E., Vila M., Klein C., Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat Rev Neurol. 2020;16(2): 97-107
2. Emelyanov A.K., Usenko T.S., Tesson C., Senkevich K.A., Nikolaev M.A., Miliukhina I.M., Kopytova A.E., Timofeeva A.A., Yakimovsly A.F., Lesage S., Brice A., Pchelina S. Analysis of genetic variability in Parkinson’s disease in Russia. Neurobiology of aging. 2018;.71: 267.e7-267.e10
3. Siebert M., Sidransky E., Westbroek W. Glucocerebrosidase is shaking up the synucleinopathies. Brain. 2014;137(Pt 5):1304-1322
4. Riboldi G.M., Di Fonzo A.B. GBA, Gaucher Disease, and Parkinson’s Disease: From Genetic to Clinic to New Therapeutic Approaches. Cells. 2019;8(4):364
5. Schneider S.A., Alcalay R.N. Precision medicine in Parkinson’s disease: emerging treatments for genetic Parkinson’s disease. J Neurol. 2020;267:860-869
6. Ysselstein D., Nguyen M., Young T.J., Severino A., Schwake M., Merchant K., Krainc D. LRRK2 kinase activity regulates lysosomal glucocerebrosidase in neurons derived from Parkinson’s disease patients. Nat Commun. 2019;10(1):5570
7. Nikolaev M.A., Kopytova A.E., Emel’yanov A.K., et al. Human peripheral blood macrophages as a model for studying glucocerebrosidase dysfunction. Cell and Tissue Biology. 2019; 13(2): 100-106
8. Eguchi T., Kuwahara T., Sakurai M.., Komori T, Fujimoto T., Ito G., Yoshimura S.I., Harada A., Fukuda M., Koike M., Iwatsubo T. LRRK2 and its substrate Rab GTPases are sequentially targeted onto stressed lysosomes and maintain their homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(39):E9115-E9124
Рецензия
Для цитирования:
Усенко Т.С., Башарова К.С., Безрукова А.И., Николаев М.А., Милюхина И.В., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н. Селективное ингибирование киназной активности LRRK2как подход к терапии болезни Паркинсона. Медицинская генетика. 2022;21(12):26-29. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.26-29
For citation:
Usenko T.S., Basharova K.S., Bezrukova A.I., Nikolaev M.A., Miliukhina I.V., Baydakova G.V., Zakharova E.Y., Pchelina S.N. Selective inhibition of LRRK2 activity as an approach to the treatment of Parkinson's disease. Medical Genetics. 2022;21(12):26-29. (In Russ.) https://doi.org/10.25557/2073-7998.2022.12.26-29
Просмотров:
505
Послать статью по эл. почте 