medgenМедицинская генетикаMedical Genetics2073-7998Publishing House «Genius Media» LLC10.25557/2073-7998.2022.12.26-29medgen-2210Research ArticleКРАТКОЕ СООБЩЕНИЕBRIEF REPORTСелективное ингибирование киназной активности LRRK2как подход к терапии болезни ПаркинсонаSelective inhibition of LRRK2 activity as an approach to the treatment of Parkinson's diseaseУсенкоТ. С.UsenkoT. S.usenko_ts@pnpi.nrcki.ruБашароваК. С.BasharovaK. S.noemail@neicon.ruБезруковаА. И.BezrukovaA. I.noemail@neicon.ruНиколаевМ. А.NikolaevM. A.noemail@neicon.ruМилюхинаИ. В.MiliukhinaI. V.noemail@neicon.ruБайдаковаГ. В.BaydakovaG. V.noemail@neicon.ruЗахароваЕ. Ю.ZakharovaE. Y.noemail@neicon.ruПчелинаС. Н.PchelinaS. N.noemail@neicon.ruФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»; Pavlov First Saint-Petersburg State Medical UniversityRussian FederationФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»РоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»Russian FederationФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАНРоссияPavlov First Saint-Petersburg State Medical University; Institute of the Human Brain RASRussian FederationФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»РоссияResearch Centre for Medical GeneticsRussian Federation20221301202321122629Copyright © Усенко Т.С., Башарова К.С., Безрукова А.И., Николаев М.А., Милюхина И.В., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н., 20232023Усенко Т.С., Башарова К.С., Безрукова А.И., Николаев М.А., Милюхина И.В., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Пчелина С.Н.Usenko T.S., Basharova K.S., Bezrukova A.I., Nikolaev M.A., Miliukhina I.V., Baydakova G.V., Zakharova E.Y., Pchelina S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/2210

На сегодняшний день не существует нейропротекторных препаратов для лечения распространённого нейродегенеративного заболевания болезни Паркинсона (БП). Наиболее перспективной для разработки тагретной терапии считается форма БП, ассоциированная с мутациями в гене GBA (GBA-БП), как самая распространенная форма БП с известной этиологией. Мутации в гене GBA, кодирующем фермент глюкоцереброзидазу (GCase), приводят к снижению активности данного фермента. Ранее было показано, что ингибирование киназной активности LRRK2 ингибитором MLi-2 приводит к увеличению активности GCase. В данном исследовании мы впервые показали влияние ингибитора киназной активности LRRK2 MLi-2 не только на активность GCase, но и на активность других лизосомных ферментов в первичной культуре макрофагов периферической крови пациентов не только с LRRK2-ассоциированной БП (LRRK2-БП), но и с GBA-БП.

To date, there are no neuroprotective drugs for the common neurodegenerative disease, Parkinson’s disease (PD). PD associated with mutations in the GBA gene (GBA-PD) is the most common form of PD with a known etiology. GBA-PD is considered the most promising for the development of therapy for PD. Mutations in the GBA gene encoding the enzyme glucocerebrosidase (GCase) lead to a decrease in the activity of this enzyme. Previously, it was shown that inhibition of LRRK2 kinase activity by MLi-2 inhibitor leads to an increase in GCase activity. In this study, we showed for the first time the effect of the LRRK2 kinase activity inhibitor MLi-2 not only on the activity of GCase, but also on the activity of other lysosomal enzymes in the primary culture of peripheral blood macrophages of patients with LRRK2-associated PD (LRRK2-PD) and GBA-PD.

болезнь Паркинсонамакрофаги периферической кровиингибитор LRRK2активность ферментовGBALRRK2Parkinson’s diseaseperipheral blood macrophagesLRRK2 inhibitorenzyme activityGBALRRK2ReferencesTolosa E., Vila M., Klein C., Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat Rev Neurol. 2020;16(2): 97-107Tolosa E., Vila M., Klein C., Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat Rev Neurol. 2020;16(2): 97-107Emelyanov A.K., Usenko T.S., Tesson C., Senkevich K.A., Nikolaev M.A., Miliukhina I.M., Kopytova A.E., Timofeeva A.A., Yakimovsly A.F., Lesage S., Brice A., Pchelina S. Analysis of genetic variability in Parkinson’s disease in Russia. Neurobiology of aging. 2018;.71: 267.e7-267.e10Emelyanov A.K., Usenko T.S., Tesson C., Senkevich K.A., Nikolaev M.A., Miliukhina I.M., Kopytova A.E., Timofeeva A.A., Yakimovsly A.F., Lesage S., Brice A., Pchelina S. Analysis of genetic variability in Parkinson’s disease in Russia. Neurobiology of aging. 2018;.71: 267.e7-267.e10Siebert M., Sidransky E., Westbroek W. Glucocerebrosidase is shaking up the synucleinopathies. Brain. 2014;137(Pt 5):1304-1322Siebert M., Sidransky E., Westbroek W. Glucocerebrosidase is shaking up the synucleinopathies. Brain. 2014;137(Pt 5):1304-1322Riboldi G.M., Di Fonzo A.B. GBA, Gaucher Disease, and Parkinson’s Disease: From Genetic to Clinic to New Therapeutic Approaches. Cells. 2019;8(4):364Riboldi G.M., Di Fonzo A.B. GBA, Gaucher Disease, and Parkinson’s Disease: From Genetic to Clinic to New Therapeutic Approaches. Cells. 2019;8(4):364Schneider S.A., Alcalay R.N. Precision medicine in Parkinson’s disease: emerging treatments for genetic Parkinson’s disease. J Neurol. 2020;267:860-869Schneider S.A., Alcalay R.N. Precision medicine in Parkinson’s disease: emerging treatments for genetic Parkinson’s disease. J Neurol. 2020;267:860-869Ysselstein D., Nguyen M., Young T.J., Severino A., Schwake M., Merchant K., Krainc D. LRRK2 kinase activity regulates lysosomal glucocerebrosidase in neurons derived from Parkinson’s disease patients. Nat Commun. 2019;10(1):5570Ysselstein D., Nguyen M., Young T.J., Severino A., Schwake M., Merchant K., Krainc D. LRRK2 kinase activity regulates lysosomal glucocerebrosidase in neurons derived from Parkinson’s disease patients. Nat Commun. 2019;10(1):5570Nikolaev M.A., Kopytova A.E., Emel’yanov A.K., et al. Human peripheral blood macrophages as a model for studying glucocerebrosidase dysfunction. Cell and Tissue Biology. 2019; 13(2): 100-106Nikolaev M.A., Kopytova A.E., Emel’yanov A.K., et al. Human peripheral blood macrophages as a model for studying glucocerebrosidase dysfunction. Cell and Tissue Biology. 2019; 13(2): 100-106Eguchi T., Kuwahara T., Sakurai M.., Komori T, Fujimoto T., Ito G., Yoshimura S.I., Harada A., Fukuda M., Koike M., Iwatsubo T. LRRK2 and its substrate Rab GTPases are sequentially targeted onto stressed lysosomes and maintain their homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(39):E9115-E9124Eguchi T., Kuwahara T., Sakurai M.., Komori T, Fujimoto T., Ito G., Yoshimura S.I., Harada A., Fukuda M., Koike M., Iwatsubo T. LRRK2 and its substrate Rab GTPases are sequentially targeted onto stressed lysosomes and maintain their homeostasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(39):E9115-E9124

The authors declare that there are no conflicts of interest present.