Комплексный анализ метилирования генов р53-респонзивных микроРНК и мутаций гена ТР53 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме

Актуальность. Сравнение экспрессии микроРНК в опухолевой ткани лимфом и нормальной лимфоидной ткани выявило снижение уровня экспрессии ряда р53-индуцируемых онкосупрессорных молекул, таких как микроРНК-34a, микроРНК-34b/c, микроРНК-129 и микроРНК-203, которое помимо мутаций в гене ТР53 может быть вызвано аберрациями в участках генома, кодирующих сами микроРНК. Цель. Провести комплексный анализ метилирования генов р53-респонзивных микроРНК MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-203 и MIR-129-2 и мутаций гена ТР53 при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ). Методы. Проанализировано 73 образца ДНК, выделенной из опухолевой ткани пациентов с ДВККЛ. Методом капиллярного прямого секвенирования по Сэнгеру определена нуклеотидная последовательность ДНК-связывающего домена гена ТР53. Определение статуса метилирования осуществляли методами метил-специфичной ПЦР (для MIR-203 и MIR-129-2) и метил-чувствительного анализа кривых плавления высокого разрешения (для MIR-34А и MIR-34В/С) с применением ДНК, подвергшейся обработке бисульфитом натрия. Результаты. Частота метилирования генов MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-203 и MIR-129-2 и мутации в гене ТР53 составила 27%, 62%, 66%, 67% и 25%, соответственно. Метилирование анализируемых генов р53-респонзивных микроРНК и мутации в гене ТР53 в опухолевой ткани ДВККЛ у большей части пациентов имели тенденцию к взаимному исключению. Показана значимая ассоциация (р<0,05) между метилированием генов MIR-203, MIR-129-2 и MIR-34B/C, а также парой MIR-34B/C и MIR-34A. В 14% случаев имело место метилирование всех 4, а в 47% - 3 проанализированных генов. Выводы. Наряду с мутациями в гене ТР53, аберрантное метилирование может являться самостоятельной причиной снижения экспрессии микроРНК-34a, микроРНК-34b/c, микроРНК-129 и микроРНК-203. Метилирование генов MIR-34А, MIR-34В/С, MIR-203 и MIR-129-2 в опухолевой ткани ДВККЛ в большинстве случаев носит сочетанный характер.

ген ТР53, микроРНК, метилирование, микроРНК-34a, микроРНК-34b/c, микроРНК-129, микроРНК-203, лимфома

1. Arribas A.J., Gómez-Abad C., Sánchez-Beato M. et al. Splenic marginal zone lymphoma: comprehensive analysis of gene expression and miRNA profiling. Mod Pathol. 2013;26(7):889-901.

2. Craig V.J., Cogliatti S.B., Rehrauer H. et al. Epigenetic silencing of microRNA-203 dysregulates ABL1 expression and drives Helicobacter-associated gastric lymphomagenesis. Cancer Res. 2011;71(10):3616-24.

3. Воропаева Е.Н., Березина О.В., Чуркина М.И. и др. Аберрантная экспрессия и метилирование генов отдельных микроРНК при лимфопролиферативных заболеваниях: обзор литературы. Journal of Siberian Medical Sciences. 2021; 4:108-133.

4. Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Березина О.В. и др. Метилирование генов р53-респонзивных онкосупрессорных микроРНК при гемобластозах. Сибирский онкологический журнал. 2022;21(2):130-142.

5. Solé C., Larrea E., Di PG. et al. miRNAs in B-cell lymphoma: Molecular mechanisms and biomarker potential. Cancer Lett. 2017; 405: 79-89.

6. Gao J., Aksoy B.A., Dogrusoz U. et al.Integrative Analysis of Complex Cancer Genomics and Clinical Profiles Using the cBioPortal. Sci Signal. 2013;6(269):pl1.

7. Piovan C., Palmieri D., Di Leva G. et al. Oncosuppressive role of p53-induced miR-205 in triple negative breast cancer. Mol Oncol. 2012;6(4):458-72.

8. Larrabeiti-Etxebarria A., Lopez-Santillan M., Santos-Zorrozua B. et al. A Systematic Review of the Potential of MicroRNAs in Diffuse Large B Cell Lymphoma. Cancers (Basel). 2019;11(2):144.