Делеции в AZF локусе и нарушения сперматогенеза у мужчин c мозаицизмом по хромосоме Y

Введение. Аномалии кариотипа и микроделеции в локусе AZF (Yq11.2) хромосомы Y являются частыми генетическими причинами мужского бесплодия, вызванного нарушением сперматогенеза, однако эффект их сочетанного влияния недостаточно исследован. Цель: сравнительный анализ сперматологических показателей у мозаиков по хромосоме Y, имеющих и не имеющих делеции в локусе AZF. Методы. Обследованы 16 мужчин с мозаицизмом по хромосоме Y. Анализ кариотипа выполнен с использованием стандартного цитогенетического исследования на культивированных лимфоцитах периферической крови. Молекулярно-цитогенетическое (FISH) исследование проводили для выявления/верификации мозаицизма и структурных аномалий хромосомы Y. Микроделеции хромосомы Y детектировали методом мультиплексной ПЦР. Спермиологическое исследование выполняли в соответствии с рекомендациями Руководства ВОЗ (2010). Результаты. Цитогенетически идентифицируемые несбалансированные аномалии хромосомы Y обнаружены у 13 (81,25%) из 16 мужчин. Делеции в локусе AZF детектированы у 8 (50%) из 16 пациентов. Выборка разделена на две группы: группа I - без AZF делеций (n=8); и II - с AZF делециями (AZFb+c, n=7 и AZFc, n=1). Выявлены различия в структуре сперматологических диагнозов между группами: в группе I отмечены различные формы патозооспермии (азооспермия - 3; олигоастенотератозооспермия - 3; астенотератозооспермия - 2); в группе II - только тяжелые формы патозооспермии (азооспермия - 7; олигозооспермия тяжелой степени - 1), а также по частоте олигоспермии - 12,5% и 37,5%, соответственно. Более высокая концентрация сперматозоидов обнаружена у пациентов без AZF делеций (группа I - 15,9±31,0 млн/мл, группа II - 0,003±0,009 млн/мл; р=0,026). Не выявлено статистически значимых различий между группами по среднему возрасту пациентов, объёму, pH и вязкости эякулята. Выводы. Структурные аномалии и микроделеции хромосомы Y в локусе AZF (Yq11.2) встречаются с высокой частотой у пациентов с мозаицизмом по хромосоме Y. Несбалансированные перестройки хромосомы Y и патогенные микроделеции в локусе AZF у мужчин-мозаиков по хромосоме Y характеризуются тяжелой степенью нарушения сперматогенеза. Сохранение фертильностного потенциала мужчин с мозаицизмом по хромосоме Y возможно при отсутствии несбалансированных перестроек и тяжелых типов AZF делеций.

сперматогенез, мозаицизм, хромосома Y, микроделеции, локус AZF, половые клетки

1. Krausz C., Escamilla A.R. Genetics of Male Infertility. Nat Rev Urol. 2018; 15 (6): 369-384. doi: 10.1038/s41585-018-0003-3

2. Hotaling J., Carrell D.T. Clinical genetic testing for male factor infertility: current applications and future directions. Andrology 2014; 2(3): 339-350. doi: 10.1111/j.2047-2927.2014.00200.x

3. Черных В.Б., Яманди Т.А., Сафина Н.Ю. Новые молекулярные технологии в диагностике генетических причин мужского бесплодия. Андрология и генитальная хирургия. 2017;18(1):10-22. doi: 10.17650/2070-9781-2017-18-1-10-22

4. Vogt P.H., Edelmann A., Kirsch S. et al. Human Y chromosome azoospermia factors (AZF) mapped to different subregions in Yq11. Hum Mol Genet. 1996; 5(7): 933-943. doi: 10.1093/hmg/5.7.933

5. Krausz C., Hoefsloot L., Simoni M., Tüttelmann F; European Academy of Andrology; European Molecular Genetics Quality Network. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology. 2014; 2(1):5-19. doi: 10.1111/j.2047-2927.2013.00173.x

6. Черных В.Б. AZF делеции - частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований. Проблемы репродукции. 2009;15(1): 10-15.

7. Черных В.Б. Гоносомные аномалии и CNV, и их диагностика. Медицинская генетика. 2018; 17(10): 8-14. doi: 10.25557/2073-7998.2018.10.8-14

8. Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. Пер. с англ. Н.П. Макарова. Науч. ред. Л.Ф. Курило. 5-е изд. М.: Капитал Принт, 2012. 291 с.

9. Сорокина Т.М., Андреева М.В., Штаут М.И. и др. Оценка состояния сперматогенеза у пациентов с азоо-/криптозооспермией с помощью метода количественного кариологического анализа незрелых половых клеток. Андрология и генитальная хирургия. 2019;20(1):75-81. doi: 10.17650/2070-9781-2019-20-1-75-81

10. Gardner McKinlay R.J., Gardner D.J.A. Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling, 5th ed. Oxford Monographs on Medical Genetics. Oxford University Press, 2018, 1268 р.

11. Mohammadpour Lashkari F., Sadighi Gilani M.A., Ghaheri A. et al. Clinical aspects of 49 infertile males with 45,X/46,XY mosaicism karyotype: A case series. Andrologia. 2018;50(5):e13009. doi: 10.1111/and.13009

12. Hsu L.Y. Phenotype/karyotype correlations of Y chromosome aneuploidy with emphasis on structural aberrations in postnatally diagnosed cases. Am J Med Genet. 1994;53(2):108-40. doi: 10.1002/ajmg.132053020

13. Wu Q., Wang C., Shi H. et al. The clinical manifestation and genetic evaluation in patients with 45,X/46,XY mosaicism. Sex Dev. 2017; 11(2):64-69. doi: 10.1159/000455260

14. Опарина Н.В., Райгородская Н.Ю., Латышев О.Ю. и др. Тканевой гоносомный мозаицизм у пациентов с нарушением формирования пола, связанным с аномалиями дифференцировки гонад. Генетика. 2021;57(11):1306-1317. doi: 10.31857/S0016675821110102

15. Li L., Zhang H., Yang Y. et al. High frequency of Y chromosome microdeletions in male infertility patients with 45,X/46,XY mosaicism. Braz J Med Biol Res. 2020;53(3):e8980. doi: 10.1590/1414-431X20198980

16. Alvarez-Nava F., Puerta H. Y-chromosome microdeletions in 45,X/46,XY patients. Am J Med Genet A. 2006;140(10):1128-30. doi: 10.1002/ajmg.a.31231.

17. dos Santos A.P., Andrade J.G., Piveta C.S. et al. Screening of Y chromosome microdeletions in 46,XY partial gonadal dysgenesis and in patients with a 45,X/46,XY karyotype or its variants. BMC Med Genet. 2013;14:115. doi: 10.1186/1471-2350-14-115.

18. Lehmann K.J., Kovac J.R., Xu J., Fischer M.A. Isodicentric Yq mosaicism presenting as infertility and maturation arrest without altered SRY and AZF regions. J Assist Reprod Genet. 2012;29(9):939-42. doi: 10.1007/s10815-012-9822-y

19. Clark O.A., Köksal I.T., Karaüzüm S.B., Cetin Z. A patient with azoospermia and 45,X/46,X,r(Y)(p11.2q11.2) mosaicism without AZF deletions. Genet Couns. 2015;26(3):347-51.

20. Kilic S., Yukse B., Tasdemir N. et al. Assisted reproductive treatment applications in men with normal phenotype but 45,X/46,XY mosaic karyotype: clinical and genetic perspectives. Taiwan J Obstet Gynecol 2010; 49: 199-202. doi: 10.1016/S1028-4559(10)60042-3