Селективный скрининг больных наследственными дегенерациями сетчатки для выявления целевой группы для генотерапии воретигеном непарвовеком

RPE65-ассоциированные ретинопатии привлекли огромное внимание благодаря успешной генной терапии. Текущее исследование направлено на оценку частоты RPE65-зависимых форм наследственной дегенерации сетчатки в РФ, а также характеристику изменений в гене RPE65 у российских больных. Из 189 неродственных больных с диагнозами при обращении пигментная дегенерация сетчатки или врожденный амавроз Лебера выявлено 11 больных наследственными дегенерациями сетчатки (НДС) с биалелльными патогенными вариантами в гене RPE65, что составило 5,8% в исследуемой выборке. Наиболее частая мутация - c.370C>T (p.Arg124*) встретилась на пяти хромосомах. Выявлено два ранее не описанных варианта c.1024T>C (p.Tyr342His), c.1340T>C (p.Leu447Pro), классифицированных как вероятно патогенные. Существенный вклад RPE65-зависимых форм НДС в РФ и возможность генной терапии этих больных, а также отсутствие мажорных мутаций и горячих экзонов в гене RPE65 доказывают необходимость молекулярно-генетической диагностики больных различными формами НДС методом массового параллельного секвенирования.

RPE65-ассоциированные ретинопатии, врожденный амавроз Лебера, RPE65, наследственная дегенерация сетчатки

1. Bertelsen M., Jensen H., Bregnhøj J.F., Rosenberg T. Prevalence of generalized retinal dystrophy in Denmark. Ophthalmic Epidemiol. 2014;21(4):217-223. doi:10.3109/09286586.2014.929710

2. Liew G., Michaelides M., Bunce C. A comparison of the causes of blindness certifications in England and Wales in working age adults (16-64 years), 1999-2000 with 2009-2010 BMJ Open 2014;4:e004015.

3. Puech B., Kostrubiec B., Hache J.C., François P. Epidémiologie et prévalence des principales dystrophies rétiniennes héréditaires dans le Nord de la France [Epidemiology and prevalence of hereditary retinal dystrophies in the Northern France]. J Fr Ophtalmol. 1991;14(3):153-164.

4. Koenekoop R.K. An overview of Leber congenital amaurosis: a model to understand human retinal development. Surv Ophthalmol. 2004;49(4):379-398. doi:10.1016/j.survophthal.2004.04.003

5. Morimura H., Fishman G.A., Grover S.A., Fulton A.B., Berson E.L., Dryja T.P. Mutations in the RPE65 gene in patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa or leber congenital amaurosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(6):3088-3093. doi:10.1073/pnas.95.6.3088.

6. Moiseyev G., Chen Y., Takahashi Y., Wu B. X., Ma J.-X. RPE65 is the isomerohydrolase in the retinoid visual cycle. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005; 102(35): 12413-12418. https://doi.org/10.1073/pnas.0503460102

7. Testa F., Murro V., Signorini S., et al. RPE65-Associated Retinopathies in the Italian Population: A Longitudinal Natural History Study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022;63(2):13. doi:10.1167/iovs.63.2.13

8. Lopez-Rodriguez R., Lantero E., Blanco-Kelly F., et al. RPE65-related retinal dystrophy: Mutational and phenotypic spectrum in 45 affected patients. Exp Eye Res. 2021;212:108761. doi:10.1016/j.exer.2021.108761

9. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

10. Dharmaraj S.R., Silva E.R., Pina A.L., et al. Mutational analysis and clinical correlation in Leber congenital amaurosis. Ophthalmic Genet. 2000;21(3):135-150.

11. Weleber R.G., Michaelides M., Trzupek K.M., Stover N.B., Stone E.M. The phenotype of Severe Early Childhood Onset Retinal Dystrophy (SECORD) from mutation of RPE65 and differentiation from Leber congenital amaurosis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(1): 292-302. doi:10.1167/iovs.10-6106

12. Thompson D.A., Gyürüs P., Fleischer L.L., et al. Genetics and phenotypes of RPE65 mutations in inherited retinal degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(13):4293-4299.

13. Gu S.M., Thompson D.A., Srikumari C.R., et al. Mutations in RPE65 cause autosomal recessive childhood-onset severe retinal dystrophy. Nat Genet. 1997;17(2):194-197. doi:10.1038/ng1097-194

14. Henderson R.H., Waseem N., Searle R., et al. An assessment of the apex microarray technology in genotyping patients with Leber congenital amaurosis and early-onset severe retinal dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(12):5684-5689. doi:10.1167/iovs.07-0207

15. Weisschuh N., Obermaier C.D., Battke F., et al. Genetic architecture of inherited retinal degeneration in Germany: A large cohort study from a single diagnostic center over a 9-year period. Hum Mutat. 2020;41(9):1514-1527. doi:10.1002/humu.24064

16. Li S., Xiao X., Yi Z., Sun W., Wang P., Zhang Q. RPE65 mutation frequency and phenotypic variation according to exome sequencing in a tertiary centre for genetic eye diseases in China. Acta Ophthalmol. 2020;98(2):e181-e190. doi:10.1111/aos.14181

17. Yang G., Liu Z., Xie S., et al. Genetic and phenotypic characteristics of four Chinese families with fundus albipunctatus. Sci Rep. 2017;7:46285. Published 2017 Apr 10. doi:10.1038/srep46285.

18. Colombo L., Maltese P.E., Castori M., et al. Molecular Epidemiology in 591 Italian Probands With Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa and Usher Syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(2):13. doi:10.1167/iovs.62.2.13

19. Zhong Z., Rong F., Dai Y., et al. Seven novel variants expand the spectrum of RPE65-related Leber congenital amaurosis in the Chinese population. Mol Vis. 2019;25:204-214.

20. Chung D.C., Bertelsen M., Lorenz B., et al. The Natural History of Inherited Retinal Dystrophy Due to Biallelic Mutations in the RPE65 Gene. Am J Ophthalmol. 2019;199:58-70. doi:10.1016/j.ajo.2018.09.024.

21. Motta F.L., Martin R.P., Porto F.B.O., et al. Pathogenicity Reclasssification of RPE65 Missense Variants Related to Leber Congenital Amaurosis and Early-Onset Retinal Dystrophy. Genes (Basel). 2019;11(1):24. doi:10.3390/genes11010024.