Спектр минорных вариантов локуса SMN

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (5q СМА) является одним из самых частых аутосомно-рецессивных заболеваний в мире и самой частой причиной генетически обусловленной детской смертности. По мировым данным примерно 5% больных являются компаунд-гетерозиготами по делеции в одной копии гена SMN1 и точковой мутации в другой. Однако в России проведено лишь небольшое число исследований таких случаев. Цель исследования - изучение спектра минорных вариантов в локусе SMN у больных 5q СМА. Работа выполнена на образцах ДНК 2164 больных из неродственных семей, направленных с диагнозом проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q. Контрольную группу составили 2973 необследованных неродственных человека. Число копий генов SMN определяли методом количественной MLPA. Поиск мутаций в гене SMN1 осуществлялся методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. Результаты и выводы. Исследование числа копий генов SMN1 и SMN2 проведено у 2164 больных, диагноз 5q СМА был подтвержден у 1032. Малые (точковые) мутации в компаунд-гетерозиготном состоянии с делецией экзонов 7-8 были выявлены у 32 больных (1,5%), а среди больных с 1 копией SMN1 малые мутации выявлены у 43%. Варианты (нонсенс-мутации, миссенс-мутации, мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания, а также мутации сайта сплайсинга) выявлены во всех экзонах гена SMN1, кроме 2a и 8. В экзоне 6 выявлены повторяющиеся мутации, две из которых c.815A>G и c.821C>T встретились по 6 и 7 раз соответственно. Обнаружена взаимосвязь клинического типа 5q СМА как с типом мутации, так и с числом копий гена SMN2. Частота носительства делеции в популяции по нашим данным составила 1/35 человек. Оценена частота носительства малых мутаций в популяции - 0,000224. Частота носительства малой мутации в популяции составила 1/4464 человек. Риск рождения ребенка с 5q СМА в семье, где родители являются здоровыми носителями - 1/156240.

проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q, SMN1, SMN2, минорные варианты, точковые мутации, малые мутации

1. Russman B.S. Spinal Muscular Atrophy: Clinical Classification and Disease Heterogeneity. Journal of Child Neurology. 2007;22(8):946-951. doi:10.1177/0883073807305673

2. Brzustowicz L.M., Lehner T., Castilla L.H., et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3. Nature. 1990 Apr 5;344(6266):540-1. doi: 10.1038/344540a0

3. Crawford T.O. Textbook of Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach, Butterworth-Heinemann. Jones, H. R., et al. (2003). Chpt. 8. P. 145-166

4. Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Спиридонова М.Г., Зинченко Р.А., Поляков А.В. Частота гетерозиготного носительства гена проксимальной спинальной мышечной атрофии I-IV типа у чувашей, удмуртов и жителей Московского региона. Генетика. 2012; 48(8): 983-992.

5. Забненкова В.В., Щагина О.А., Поляков А.В. Результаты анализа носительства спинальной мышечной атрофии с использованием новой медицинской технологии «Количественный метод детекции числа копий генов локуса СМА». Медицинская генетика. 2016;15(2):18-23.

6. Rouzier, C., et al. Molecular diagnosis and genetic counseling for spinal muscular atrophy (SMA). Archives de Pédiatrie, Volume 27, Issue 7, Supplement, 2020, https://doi.org/10.1016/S0929-693X(20)30270-0.

7. Бескоровайный Н.С. Программа «NGSData». Cвидетельство о NGSData». Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2021614055. 2021.