Межгенные взаимодействия и вклад полиморфных локусов генов ферментов, принимающих участие в свободнорадикальных процессах при патозооспермии

Введение. Около 40-50% случаев мужского бесплодия обусловлено патозооспермией. Оценка ген-генных взаимодействий, ассоциированных с патоспермией является важной задачей. Цель: проведение анализа межгенных взаимодействий полиморфизмов генов PON1(Q192R), SOD1(G7958A), CAT(C262T), NOS3(C786T) и hOGG1(Ser326Cys) при патозооспермии. Методы. В исследование включены 130 жителей Ростовской области. Группу сравнения составили 80 мужчин с патоспермией в вoзрacтe от 23 до 48 лет. Контрольная группа была сформирована из 50 доноров спермы, сотрудничавших с ООО «Центр репродукции человека и ЭКО». Определение SNP было проведено методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции. Оценку различий в распределении аллельных вариантов генов в обследованных группах осуществляли по критерию χ2. О риске развития патозооспермии судили по отношению шансов. Для моделирования межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов PON1, SOD1, NOS3, CAT, hOGG1 использовали программное обеспечение Multifactor Dimensionality Reduction. Результаты. В результате исследования определены частоты генотипов и аллелей по полиморфным вариантам генов ферментов, участвующих в свободнорадикальных процессах у мужчин с патозооспермией. Выявлена значимая модель межгенных взаимодействий полиморфных локусов исследуемых генов, влияющая на риск развития патозооспермии, характеризующаяся коэффициентом перекрестной проверки 10/10 и точностью предсказания 78% (χ2= 36,74(р<0,0001), OR=12,27, 95% CI 5,09 - 29,55). Заключение. В результате анализа межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов PON1, SOD1, NOS3, CAT, hOGG1 в развитии патозооспермии с использованием метода Multifactor Dimensionality Reduction были найдены статистически значимые ассоциации, приводящие к увеличению риска развития данной патологии.

мужское бесплодие, патозооспермия, полиморфизм, окислительный стресс, MDR

1. Fainberg J., Kashanian J.A. Recent advances in understanding and managing male infertility. F1000Research. 2019;(8). doi: 10.12688/f1000research.17076.1

2. Barati E., Nikzad H., Karimian M. Oxidative stress and male infertility: Current knowledge of pathophysiology and role of antioxidant therapy in disease management. Cellular and Molecular Life Sciences 2020;77(1):93-113. https://doi.org/10.1007/s00018-019-03253-8

3. Choy J.T., Eisenberg M.L. Male infertility as a window to health. Fertility and sterility. 2018;110(5):810-814. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.08.015

4. Hayden R.P., Flannigan R, Schlegel P.N. The role of lifestyle in male infertility: diet, physical activity, and body habitus. Current urology reports. 2018;19(7):1-10. https://doi.org/10.1007/s11934-018-0805-0

5. Lotti F., Maggi M. Sexual dysfunction and male infertility. Nature Reviews Urology. 2018;15(5):287-307. https://doi.org/10.1038/nrurol.2018.20

6. Moghbelinejad S., Mozdarani H., Ghoraeian P., et al. Basic and clinical genetic studies on male infertility in Iran during 2000-2016: A review. International Journal of Reproductive BioMedicine. 2018;16(3):131.

7. Fafula R.V., Iefremova U.P., Onufrovych O.K., et al. Alterations in arginase-NO-synthase system of spermatozoa in human subjects with different fertility potential. Journal of medical biochemistry. 2018;37(2):134. doi: 10.1515/jomb-2017-0049

8. Murshidi M.M., Choy J.T., Eisenberg M.L. Male infertility and somatic health. Urologic Clinics. 2020;47(2):211-217. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2019.12.008

9. Kamiński P., Baszyński J., Jerzak I., et al. External and genetic conditions determining male infertility. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(15):5274. https://doi.org/10.3390/ijms21155274

10. Liu J.L., Peña V, Fletcher S.A., et al. Genetic testing in male infertility-reassessing screening thresholds. Current opinion in urology. 2020;30(3):317-323. doi: 10.1097/MOU.0000000000000764

11. Pandruvada S., Royfman R., Shah T.A., et al. Lack of trusted diagnostic tools for undetermined male infertility. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2021;(1-12). https://doi.org/10.1007/s10815-020-02037-5

12. Bisht S., Faiq M., Tolahunase M., et al. Oxidative stress and male infertility. Nature Reviews Urology. 2017;14(8):470-485. https://doi.org/10.1038/nrurol.2017.69

13. Khosrowbeygi A., Zarghami N. Levels of oxidative stress biomarkers in seminal plasma and their relationship with seminal parameters. BMC clinical pathology. 2007;7(1):1-6. https://doi.org/10.1186/1472-6890-7-6

14. Huang Ch., Cao X., Pang D., et al. Is male infertility associated with increased oxidative stress in seminal plasma? A-meta analysis. Oncotarget. 2018;9(36):24494. doi: 10.18632/oncotarget.25075

15. Prieto-Bermejo R., Romo-González M., Pérez-Fernández A., et al. Reactive oxygen species in haematopoiesis: leukaemic cells take a walk on the wild side. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2018;37(1):1-18. https://doi.org/10.1186/s13046-018-0797-0

16. Agarwal A., Sengupta P. Oxidative stress and its association with male infertility. Male infertility. - Springer, Cham. 2020;(57-68). doi: 10.1007/978-3-030-32300-4_6

17. Di Meo S., Reed T.T., Venditti P., et al. Harmful and beneficial role of ROS Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2016;(1-3). doi: 10.1155/2016/7909186

18. Aitken R.J. Reactive oxygen species as mediators of sperm capacitation and pathological damage. Molecular reproduction and development. 2017;84(10):1039-1052. doi: 10.1002/mrd.22871

19. Subramanian V., Ravichandran A., Thiagarajan N., et al. Seminal reactive oxygen species and total antioxidant capacity: Correlations with sperm parameters and impact on male infertility. Clinical and Experimental Reproductive Medicine. 2018;45(2):88. doi: 10.5653/cerm.2018.45.2.88

20. Meseguer M., Martinez-Conejero A., Lourdes M., et al. The human sperm glutathione system: a key role in male fertility and successful cryopreservation. Drug metabolism letters. 2007;1(2):121-126. https://doi.org/10.2174/187231207780363633

21. Ammar O., Tekeya O., Hannachi I., et al. Increased sperm DNA fragmentation in infertile men with varicocele: relationship with apoptosis, seminal oxidative stress, and spermatic parameters. Reproductive Sciences. 2021;28(3):909-919. doi: 10.1007/s43032-020-00311-6

22. Carrell D.T., Aston K.I. The search for SNPs, CNVs, and epigenetic variants associated with the complex disease of male infertility. Systems biology in reproductive medicine. 2011;57(1-2):17-26. doi: 10.3109/19396368.2010.521615

23. Jalilvand A., Karimi N. Impact of polymorphism in DNA repair genes OGG1 and XRCC1 on seminal parameters and human male infertility. Andrologia. 2020;(13633-13633). doi: 10.1111/and.13633

24. Kruger T.F., Acosta A.A., Simmons K.F., et al. Predictive value of abnormal sperm morphology in in vitro fertilization. Fertility and sterility. 1988;49(1):112-117. https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)59660-5

25. Пономаренко И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1). doi: 10.18413/2313- 8955-2019-5-1-0-1

26. Smith T.B., Dun M.D., Smith N.D., et al. The presence of a truncated base excision repair pathway in human spermatozoa that is mediated by OGG1. Journal of cell science. 2013;126(6):1488-1497. doi: 10.1242/jcs.121657

27. Kiffmeyer W.R., Langer E., Davies S.M., et al. Genetic Polymorphisms in the Hmong Population. Cancer. 2004;100(2):411-417. doi: 10.1002/cncr.11913

28. Chen S.S.S., Chiu L.P. The hOGG1 Ser326Cys polymorphism and male subfertility in Taiwanese patients with varicocele. Andrologia. 2018;50(5):13007. doi: 10.1111/and.13007

29. Волков А.Н. Полиморфизм супероксиддисмутаз как генетически обусловленный фактор различной реакции клеток на окислительный стресс. В сб. Организм и среда жизни (к 206-летию со дня рождения Карла Францевича Рулье): сборник материалов III Международной научнопрактической конференции (г. Кемерово, 28 февраля 2020 г.)/ Отв. ред. Л.В. Начева. - Кемерово, 2020. - 132 с.

30. Проскурнина Е.В., Мельников Н.А., Долгих О.А. и др. Антиоксидантный потенциал семенной жидкости при нормозооспермии и патозооспермии. Андрология и генитальная хирургия. 2020;21(2):14-19. doi: 10.17650/2070-9781-2020-21-2-14-19

31. Garcia-Rodriguez A., de la Casa M., Gosálvez J., et al. CAT-262CT Genotype shows higher catalase activity in seminal plasma and lower risk of male infertility. Meta Gene. 2018;18:16-22. https://doi.org/10.1016/j.mgene.2018.07.011

32. Garcia-Rodriguez A., de la Casa M., Serrano M., et al. Impact of polymorphism in DNA repair genes OGG1 and XRCC1 on seminal parameters and human male infertility. Andrologia. 2018;50(10):13115. doi: 10.1111/and.13115

33. Behrouzi S., Mashayekhi F., Bahadori M.H. The association of PON1 192 Q/R polymorphism with the risk of idiopathic male infertility in northern Iran. Avicenna journal of medical biotechnology. 2018;10(4):253.

34. Fattahi A., Tavilani H., Esfahani M., et al. Genotype and phenotype frequencies of paraoxonase 1 in fertile and infertile men. Iranian Journal of Reproductive Medicine. 2015. doi: 10.3109/19396368. 2014.960624

35. Sabouhi S., Salehi Z., Bahadori M.H., et al. Human catalase gene polymorphism (CAT C-262 T) and risk of male infertility. Andrologia. 2015;47(1):97-101. doi: 10.1111/and.12228. Epub 2014 Jan 23

36. Song P., Zou S., Chen T., et al. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) T-786C, 4a4b, and G894T polymorphisms and male infertility: study for idiopathic asthenozoospermia and meta-analysis. Biology of reproduction. 2015;92(2):1-9. doi: 10.1095/biolreprod.114.123240.

37. Myandina G.I., Kulchenko N.G., Alhejoj H. The frequency of polymorphism-262 C>T CAT gene of infertile men in the Moscow region. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2019;14(3). https://doi.org/10.14300/mnnc.2019.14116

38. Xu P., Zhu Y., Liang X., et al. Genetic polymorphisms of superoxide dismutase 1 are associated with the serum lipid profiles of Han Chinese adults in a sexually dimorphic manner. PloS one. 2020;15(6):0234716. doi: 10.1371/journal.pone.0234716. eCollection 2020

39. Mousavi-Nasab F.S., Colagar A.H. Investigation of the association of endothelial nitric oxide synthase (eNOS)-T786C gene polymorphism with the risk of male infertility in an Iranian population. Environmental Science and Pollution Research. 2020;27(18):22434-22440. doi: 10.1007/s11356-020-08860-8

40. Krausz C., Riera-Escamilla A. Genetics of male infertility. Nature Reviews Urology. 2018;15(6):369-384. doi: 10.1038/s41585-018-0003-3

41. Wyck S., Herrera C., Requena C.E., et al. Oxidative stress in sperm affects the epigenetic reprogramming in early embryonic development. Epigenetics & chromatin. 2018;11(1):1-17. doi: 10.1186/s13072-018-0224-y.