Экспрессия микроРНК и генов как кандидатов в маркеры прогноза метастазирования рака желудка

Рак желудка (РЖ) является одной из существенных причин смертности от онкологических заболеваний. Неблагоприятный прогноз при РЖ в значительной мере связан с метастазированием опухоли. Экспрессия генов и микроРНК может являться источником биомаркеров, сигнализирующих о повышенном риске метастазирования опухоли. Выявление генов, ассоциированных с метастазированием опухоли, и создание прогностической панели микроРНК и генов, является весьма актуальным. Нами исследована экспрессия микроРНК miR-34a и miR -335 и генов FGFR2, VEGFR1 и NRP1 при диссеминированном РЖ в сравнении с не метастазирующими опухолями РЖ. Охарактеризована ассоциация с развитием отдаленного метастазирования, указывающая на их качество как кандидатов в маркеры. Сформированы панели, включающая гены и микроРНК - кандидаты в маркеры прогноза. Проведенный сравнительный анализ панелей позволил выбрать в качестве наиболее эффективной панель, включающую miR335/ VEGFR1 /FGFR2, которая демонстрирует наилучшие показатели как кандидат прогноза метастазирования, особенно по значению отношения шансов ОR = 143 и RR = 7,1.

микроРНК, гены, экспрессия, рак желудка, метастазирование, маркеры

1. Ina K., Furuta R., Hirade K., Kataoka T., Kabeya M. Long-term survivors of metastatic gastric cancer for >5 years after chemotherapy initiation. Cancer Rep Rev. 2019; 3: 5 DOI: 10.15761/CRR.1000183

2. Bielenberg D.R., Zetter B.R. The Contribution of Angiogenesis to the Process of Metastasis. Cancer J. 2015 Jul-Aug;21(4):267-73. doi: 10.1097/PPO.0000000000000138.

3. Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Апанович П.В., Карпухин А.В. Перспективные гены-мишени таргетной терапии и прогностические биомаркеры рака желудка. Вестник Российской академии медицинских наук. 2018;73(4):262-272.

4. Mei B., Chen J., Yang N. et al. The regulatory mechanism and biological significance of the Snail-miR590-VEGFR-NRP1 axis in the angiogenesis, growth and metastasis of gastric cancer. Cell Death Dis.2020; 11: 241. https://doi.org/10.1038/s41419-020-2428-x

5. Ichikawa K., Watanabe Miyano S., Minoshima Y. et al. Activated FGF2 signaling pathway in tumor vasculature is essential for acquired resistance to anti-VEGF therapy. Sci Rep.2020; 10: 2939. https://doi.org/10.1038/s41598-020-59853-z

6. Kim H.S., Kim J.H., Jang H.J., Han B., Zang D.Y. Pathological and Prognostic Impacts of FGFR2 Overexpression in Gastric Cancer: A Meta-Analysis. J Cancer. 2019 Jan 1;10(1):20-27. doi: 10.7150/jca.28204.

7. Wang Y., Shi T., Wang X. et al. FGFR2 alteration as a potential therapeutic target in poorly cohesive gastric carcinoma. J Transl Med. 2021; 19: 401. https://doi.org/10.1186/s12967-021-03079-8

8. Yashiro M., Matsuoka T. Fibroblast growth factor receptor signaling as therapeutic targets in gastric cancer. World J Gastroenterol. 2016; 22(8): 2415-2423.DOI: 10.3748/wjg.v22.i8.2415

9. Кипкеева Ф.М., Музаффарова Т.А., Никулин М.П., Апанович П.В., Неред С.Н., Нариманов М.Н., Малихова О.А., Богуш Т.А., Стилиди И.С., Карпухин А.В. Ассоциация экспрессии генов основных сигнальных путей развития рака желудка с его метастазированием. Российский биотерапевтический журнал. 2018;17(4):106-110.

10. Kipkeeva F., Muzaffarova T., Korotaeva A., Nikulin M., Grishina K., Mansorunov D., Apanovich P., Karpukhin A. MicroRNA in Gastric Cancer Development: Mechanisms and Biomarkers. Diagnostics 2020; 10: 891. doi:10.3390/diagnostics10110891.

11. Kipkeeva F.M., Muzaffarova Т.А., Nikulin M.P. et al. A Group of miRNA as Candidates for Prognostic Biomarkers of Gastric Cancer Metastasis. Bull Exp Biol Med. 2020; 169(1):77-80. doi: 10.1007/s10517-020-04828-3

12. Ye L., Wang F., Wu H., Yang H., Yang Y., Ma Y., Xue A., Zhu J., Chen M., Wang J., Zhang Q.A. Functions and Targets of miR-335 in Cancer. Onco Targets Ther. 2021;14:3335-3349 https://doi.org/10.2147/OTT.S305098

13. Du W., Tang H., Lei Z. et al. miR-335-5p inhibits TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer via ROCK1. Respir Res 2019;20: 225. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1184-x

14. Nguyen Q.D., Rodrigues S., Rodrigue C.M., Rivat C., Grijelmo C., Bruyneel E., Emami S., Attoub S., Gespach C. Inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF)-165 and semaphorin 3A-mediated cellular invasion and tumor growth by the VEGF signaling inhibitor ZD4190 in human colon cancer cells and xenografts. Mol Cancer Ther. 2006 Aug;5(8):2070-7. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0044.

15. Scartozzi M., Loretelli C., Galizia E., Mandolesi A., Pistelli M., Bittoni A., Giampieri R., Faloppi L., Bianconi M., Del Prete M., Bianchi F., Belvederesi L., Bearzi I., Cascinu S. Role of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF-R genotyping in guiding the metastatic process in pT4a resected gastric cancer patients. PLoS One. 2012;7(7):e38192. doi: 10.1371/journal.pone.0038192.

16. Sopo M., Anttila M., Hämäläinen K. et al. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer. BMC Cancer 2019;19: 584. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5757-3

17. Ceci C., Atzori M.G., Lacal P.M., Graziani G. Role of VEGFs/VEGFR-1 Signaling and its Inhibition in Modulating Tumor Invasion: Experimental Evidence in Different Metastatic Cancer Models. Int J Mol Sci. 2020 Feb 18;21(4):1388. doi: 10.3390/ijms21041388.

18. Ding Z., Du W., Lei Z., Zhang Y., Zhu J., Zeng Y., Wang S., Zheng Y., Liu Z., Huang J.A. Neuropilin 1 modulates TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer. Int J Oncol. 2020 Feb;56(2):531-543. doi: 10.3892/ijo.2019.4938.

19. Chen Z., Gao H., Dong Z., Shen Y., Wang Z., Wei W., Yi J., Wang R., Wu N., Jin S. NRP1 regulates radiation-induced EMT via TGF-β/Smad signaling in lung adenocarcinoma cells. Int J Radiat Biol. 2020 Oct;96(10):1281-1295. doi: 10.1080/09553002.2020.1793015.