Нарушения моноаллельного метилирования ДНК при раке молочной железы

Цель. Изучение изменений в образцах злокачественных опухолей молочной железы статуса метилирования остатков цитозина в составе CpG-островков, моноаллельно метилированных в норме. Методы. Для определения CpG-динуклеотидов, моноаллельно метилированных в опухолевых и нормальных тканях молочной железы, использовали полученные авторами ранее результаты широкогеномного бисульфитного секвенирования Xmal-RRBS. Изменения моноаллельного метилирования в опухолях визуализировали с помощью гистограмм для различных метилотипов молочной железы. Результаты. В геномах умеренно метилированных опухолей нормально моноаллельно метилированные CpG-динуклеотиды имеют тенденцию к почти равновероятному изменению как в неметилированное, так и в полностью метилированное состояния. В геномах гиперметилированных опухолей нормально моноаллельно метилированные CpG-динуклеотиды чаще меняют своё состояние на полностью метилированное. Заключение. Наблюдаемый характер изменений позволяет предположить, что динамика диктуется в умеренно метилированных опухолях процессами, не определяющими её вектор, а в гиперметилированных - дополнительно - направленным процессом, повышающим уровень метилирования CpG-динуклеотидов. По аналогии с ранее опубликованными результатами исследования динамики изменений метилирования импринтированных локусов в опухолях человека, мы предполагаем, что процесс случайного определения вектора изменения характера метилирования опосредован нарушениями копийности участков моноаллельного метилирования ДНК. Причиной равновероятных разнонаправленных изменений моноаллельного метилирования может быть геномный дисбаланс, который может случайным образом приводить к делециям (или приобретенной однородительской дисомии) либо метилированного, либо неметилированного аллеля.

рак молочной железы, широкогеномный анализ метилирования ДНК, моноаллельное метилирование ДНК

1. Gimelbrant A., Hutchinson J.N., Thompson B.R., Chess A. Widespread monoallelic expression on human autosomes. Science. 2007;318(5853):1136-1140.

2. Fedoriw A., Mugford J., Magnuson T. Genomic imprinting and epigenetic control of development. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2012;4(7):a008136.

3. Steyaert S., Van Criekinge W., De Paepe et al. SNP-guided identification of monoallelic DNA-methylation events from enrichment-based sequencing data. Nucleic acids research. 2014;42(20):e157.

4. da Rocha S.T., Gendrel A.V. The influence of DNA methylation on monoallelic expression. Essays in biochemistry. 2019;63(6):663-676.

5. Milani L., Lundmark A., Nordlund J. et al. Allele-specific gene expression patterns in primary leukemic cells reveal regulation of gene expression by CpG site methylation Genome research. 2009;19(1):1-11.

6. Fraenkel S., Mostoslavsky R., Novobrantseva et al. Allelic choice governs somatic hypermutation in vivo at the immunoglobulin κ-chain locus. Nature immunology. 2007;8(7):715-722.

7. Lomvardas S., Barnea G., Pisapia D.J. et al. Interchromosomal interactions and olfactory receptor choice. Cell. 2006;126(2):403-413.

8. Serre D., Lee B.H., Ting A.H. MBD-isolated Genome Sequencing provides a high-throughput and comprehensive survey of DNA methylation in the human genome. Nucleic acids research. 2010;38(2):391-399.

9. Harris R.A., Wang T., Coarfa С. et al. Comparison of sequencing-based methods to profile DNA methylation and identification of monoallelic epigenetic modifications. Nature biotechnology. 2010;28(10):1097-1105.

10. Mayo O. A century of Hardy-Weinberg equilibrium. Twin Research and Human Genetics. 2008;11(3):249-256.

11. Tanas A.S., Sigin V.O., Kalinkin A.I. et al. Genome-wide methylotyping resolves breast cancer epigenetic heterogeneity and suggests novel therapeutic perspectives. Epigenomics. 2019;11(6):605-617.

12. McCabe M.T., Brandes J.C., Vertino P.M. Cancer DNA methylation: molecular mechanisms and clinical implications. Clinical Cancer Research. 2009;15(12):3927-3937.

13. Scala G., Federico A., Palumbo D., Cocozza S., Greco D. DNA sequence context as a marker of CpG methylation instability in normal and cancer tissues. Scientific reports. 2020;10(1): 1-11.

14. Martin-Trujillo A., Vidal E., Monteagudo-Sánchez A. et al. Copy number rather than epigenetic alterations are the major dictator of imprinted methylation in tumors. Nature communications. 2017;8(1):1-12.