Полиморфизм гена NCF4, уровень глутатиона и гликированного гемоглобина у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца

Общим патогенетическим звеном сахарного диабета 2 типа (СД2) и ишемической болезни сердца (ИБС) является окислительный стресс, развивающийся в результате дисбаланса продукции активных форм кислорода (АФК) и их обезвреживания системой антиоксидантной защиты. Нейтрофильный цитозольный фактор 4 (NCF4) непосредственно вовлечен в синтез супероксид-аниона в составе НАДФН-оксидазы. Целью настоящего исследования стало изучение ассоциаций восьми однонуклеотидных полиморфизмов гена NCF4 rs5995355 (A>G), rs5995357 (T>A), rs1883112 (G>A), rs4821544 (G>A), rs760519 (T>C), rs729749 (C>T), rs2075938 (G>A) и rs2075939 (C>T) с предрасположенностью к СД2, а также с риском развития ИБС у пациентов с СД2. В исследование включено 1579 пациентов с СД2 (у 448 из которых была также диагностирована ИБС) и 1627 условно здоровых добровольцев. Генотипирование выполнено методом MALDI-TOF масс-спектрометрии на платформе MassArray Analyzer 4. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью онлайн программы SNPStats. Частоты аллелей и генотипов изучаемых SNPs у больных СД2 не отличались от таковых в группе контроля (р>0,05). Установлены ассоциации генотипов rs4821544-C/С (OR 1,71, 95CI 1,12-2,59, р=0,013) и rs5995357-А/А (OR 3,74, 95CI 1,14-12,31, р=0,026) с предрасположенностью к ИБС у больных СД2 женщин. Несмотря на отсутствие ассоциаций изучаемых SNPs гена NCF4 с ИБС у мужчин, именно у представителей мужского пола выявлены ассоциации гаплотипической структуры NCF4 (р=0,0064), а также гаплотипов Н2 (OR 1,79, 95CI 1,16-2,76, р=0,0085) и Н3 (OR 1,77, 95CI 1,06-2,97, р=0,03) с повышенным риском развития ИБС при СД2. Кроме того, выявлены не зависящие от пола ассоциации генотипа rs4821544-С/С с повышенным уровнем гликированного гемоглобина HbA1c (р=0,032) и окисленного глутатиона плазмы крови (p=0.049) у пациентов с ИБС и СД2. В этой же категории больных носительство гаплотипов Н4 rs5995355G-rs5995357A-rs1883112G-rs4821544C-rs760519T-rs729749C-rs2075938G-rs2075939C и Н10 rs5995355A-rs5995357T-rs1883112G-rs4821544C-rs760519T-rs729749C-rs2075938A-rs2075939C гена NCF4 ассоциировалось с повышением содержания HbA1c на 8,67% (р=0,011) и 6,27% (р=0,038), соответственно. Полученные данные свидетельствуют о значимом вкладе полиморфизма гена NCF4 в патогенез ИБС у пациентов с СД2 и создают научный задел для разработки таргетной терапии и профилактики этой патологии.

сахарный диабет 2 типа, ишемическая болезнь сердца, гликированный гемоглобин, нейтрофильный цитозольный фактор 4, однонуклеотидный полиморфизм, наследственная предрасположенность, оксидантный стресс

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Шамхалова М.Ш., Сухарева О.Ю., Галстян Г.Р. и др. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Сахарный диабет 2020; 23(2S): 4-102. doi.org/10.14341/DM12507.

2. Volpe C.M.O., Villar-Delfino P.H., Dos Anjos P.M.F., Nogueira-Machado J.A. Cellular death, reactive oxygen species (ROS) and diabetic complications. Cell death and disease 2018; 9(2): 1-9. doi.org/10.1038/s41419-017-0135-z.

3. Urner S., Ho F., Jha J.C., Ziegler D., Jandeleit-Dahm K. NADPH oxidase inhibition: preclinical and clinical studies in diabetic complications. Antioxidants and redox signaling 2020; 33(6): 415-434. doi.org/10.1089/ars.2020.8047.

4. Haeusler R.A., McGraw T.E., Accili D. Biochemical and cellular properties of insulin receptor signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol 2018; 19: 31-44. doi.org/10.1038/nrm.2017.89.

5. Petersen M.C., Shulman G.I. Mechanisms of insulin action and insulin resistance. Physiol. Rev. 2018; 98: 2133-2223. doi.org/10.1152/physrev.00063.2017.

6. Onyango A.N. Cellular stresses and stress responses in the pathogenesis of insulin resistance. Oxid. Med. Cell Longev. 2018; 4321714. doi.org/10.1155/2018/4321714.

7. Sies H., Jones D.P. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nat Rev Mol Cell Biol 2020; 21: 363-383. doi.org/10.1038/s41580-020-0230-3.

8. Bushueva O.Y. Genetic Variants rs1049255 CYBA and rs2333227 MPO are Associated with Susceptibility to Coronary Artery Disease in Russian Residents of Central Russia. Kardiologiia 2020; 60(10): 1229-1229. doi.org/10.18087/cardio.2020.10.n1229.

9. Бушуева О.Ю., Долженкова Е.М., Барышев А.С., Иванова Н.В., Рыжаева В.Н., Разинькова Н.С. и др. Исследование взаимосвязи полиморфизма C667T гена MTHFR c риском развития ишемической болезни сердца у русских жителей Центральной России. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2015; 4: 76-80.

10. Долженкова Е.М., Барышев А.С., Иванова Н.В., Бушуева О.Ю., Иванов В.П., Полоников А.В. Исследование взаимосвязи полиморфизмов-1612 5A/6A гена MMP3 и 2003G> A гена MMP9 c риском развития ишемической болезни сердца у русских жителей Центральной России. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2016; (3): 63-66. doi.org/10.21626/vestnik/2016-3/10.

11. Vichova T, Motovska Z. Oxidative stress: Predictive marker for coronary artery disease. Exp Clin Cardiol. 2013;18(2): e88-e91.

12. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Сахарный диабет 2019; 22(1S1): 1-144. doi.org/10.14341/DM221S1.

13. Shen E., Li Y., Li Y., Shan L., Zhu H., Feng Q. et al. Rac1 is required for cardiomyocyte apoptosis during hyperglycemia. Diabetes 2009; 58(10): 2386-2395. doi.org/10.2337/db08-0617.

14. Roe N.D., Thomas D.P., Ren J. Inhibition of NADPH oxidase alleviates experimental diabetes-induced myocardial contractile dysfunction. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13(5): 465-473. doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01369.x.

15. Gray S.P., Di Marco E., Okabe J., Szyndralewiez C., Heitz F., Montezano A.C. et al. NADPH oxidase 1 plays a key role in diabetes mellitus-accelerated atherosclerosis. Circulation 2013; 127(18): 1888-1902. doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.132159.

16. Schiattarella G.G., Carrizzo A., Ilardi F., Damato A., Ambrosio M., Madonna M. et al. Rac1 modulates endothelial function and platelet aggregation in diabetes mellitus. Journal of the American Heart Association 2018; 7(8): e007322. doi.org/10.1161/JAHA.117.007322.

17. Aggarwal H., Kanuri B.N., Dikshit M. Role of iNOS in Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction. Oxidative Stress in Heart Diseases Springer, Singapore 2019; P. 461-482. doi.org/10.1007/978-981-13-8273-4_21.

18. Forrester S.J., Kikuchi D.S., Hernandes M.S., Xu Q., Griendling K.K. Reactive oxygen species in metabolic and inflammatory signaling. Circ Res 2018; 122: 877-902. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.311401.

19. Yuan H., Zhang X., Huang X., Lu Y., Tang W., Man Y. et al. NADPH oxidase 2-derived reactive oxygen species mediate FFAs-induced dysfunction and apoptosis of beta-cells via JNK, p38 MAPK and p53 pathways. PLoS ONE 2010; 5: e15726. doi.org/10.1371/journal.pone.0015726.

20. Ma Y., Li W., Yin Y., Li W. AST IV inhibits H(2)O(2)-induced human umbilical vein endothelial cell apoptosis by suppressing Nox4 expression through the TGF-beta1/Smad2 pathway. Int. J. Mol. Med 2015; 35: 1667-1674. doi.org/10.3892/ijmm.2015.2188.

21. Xing Y., Lin Q., Tong Y., Zhou W., Huang J., Wang Y. et al. Abnormal neutrophil transcriptional signature may predict newly diagnosed latent autoimmune diabetes in adults of South China. Frontiers in endocrinology 2020; 11: 581902. doi.org/10.3389/fendo.2020.581902.

22. Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Самгина Т.А., Сакали С.Ю., Коломоец И.И., Азарова В.А. и др. Роль полиморфных вариантов гена CYBA в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Медицинская генетика 2019; 18(8): 37-48. doi.org/10.25557/2073-7998.2019.08.37-48.

23. Воробьева Н.В. NADPH-оксидаза нейтрофилов и заболевания, связанные с ее дисфункцией. Иммунология 2013; 34(4): 227-232.

24. Alfar E.A., Kirova D., Konantz J., Birke S., Mansfeld J., Ninov N. Distinct levels of reactive oxygen species coordinate metabolic activity with beta-cell mass plasticity. Scientific reports 2017; 7(1): 1-12. doi.org/10.1038/s41598-017-03873-9.

25. Matute J.D., Arias A.A., Wright N.A., Wrobel I., Waterhouse C.C., Li X.J. et al. A new genetic subgroup of chronic granulomatous disease with autosomal recessive mutations in p40 phox and selective defects in neutrophil NADPH oxidase activity. Blood, The Journal of the American Society of Hematology 2009; 114(15): 3309-3315. doi.org/10.1182/blood-2009-07-231498.

26. Olsson L.M., Lindqvist A.K., Källberg H., Padyukov L., Burkhardt H., Alfredsson L. et al. A case-control study of rheumatoid arthritis identifies an associated single nucleotide polymorphism in the NCF4 gene, supporting a role for the NADPH-oxidase complex in autoimmunity. Arthritis research and therapy 2007; 9(5): 1-11. doi.org/10.1186/ar2299.

27. Roberts R.L., Hollis-Moffatt J.E., Gearry R.B., Kennedy M.A., Barclay M.L., Merriman T.R. Confirmation of association of IRGM and NCF4 with ileal Crohn’s disease in a population-based cohort. Genes and Immunity 2008; 9(6): 561-565. doi.org/10.1038/gene.2008.49.

28. Ryan B.M., Zanetti K.A., Robles A.I., Schetter A.J., Goodman J., Hayes R.B. et al. Germline variation in NCF4, an innate immunity gene, is associated with an increased risk of colorectal cancer. International journal of cancer 2014; 134(6): 1399-1407. doi.org/10.1002/ijc.28457.

29. Gándara-Mireles J.A., Lares-Asseff I., Espinoza E.A.R., Blanco J.G., Font A.E.G., Hurtado L.P.C. et al. Association of genetic polymorphisms NCF4 rs1883112, CBR3 rs1056892, and ABCC1 rs3743527 with the cardiotoxic effects of doxorubicin in children with acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenetics and Genomics 2021; 31(5): 108-115. doi.org/10.1097/FPC.0000000000000428.

30. Медведева М.В. Ассоциации полиморфных вариантов rs2305948 и rs1870377 гена рецептора фактора роста сосудистого эндотелия 2 типа (KDR) с риском развития ишемической болезни сердца. Научные результаты биомедицинских исследований 2021; 7(1): 32-43. doi.org/10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-3.

31. Meng H., Ruan J., Tian X., Li L., Chen W., Meng F. High retinoic acid receptor-related orphan receptor A gene expression in peripheral blood leukocytes may be related to acute myocardial infarction. Journal of International Medical Research 2021; 49(6): 1-13. doi.org/10.1177/03000605211019663.

32. Liu Y., Chen H., Mu D., Li D., Zhong Y., Jiang N. et al. Association of serum retinoic acid with risk of mortality in patients with coronary artery disease. Circulation research 2016; 119(4): 557-563. doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.308781.