Реконструкция гаплотипа-основателя с мутацией c.644G>A p.(Trp215*) гена CLIC5, приводящей к ювенильной аутосомно-рецессивной глухоте (DFNB103) в Якутии

Ранее методом полноэкзомного секвенирования (WES) в Якутии была выявлена генетическая причина ювенильной аутосомно-рецессивной глухоты (DFNB103, OMIM 616042), обусловленной нонсенс-вариантом c.644G>A p.(Trp215*) гена CLIC5. В настоящей работе приводятся результаты анализа частоты гетерозиготного носительства c.644G>A p.(Trp215*) у 512 взрослых индивидов без признаков нарушения слуха из 8 популяций Восточной Сибири (русские, русские старожилы, якуты, эвенки, эвены, долганы, юкагиры и чукчи). С наибольшей частотой гетерозиготного носительства данная мутация обнаружена в популяции юкагиров (3,2%), с промежуточными частотами у эвенов (1,4%) и эвенков (1,4%), с наименьшей у якутов (0,8%). Мутация отсутствовала у русских (в том числе среди старожилов), долган и чукчей. Проведен анализ гаплотипов, реконструированных в результате генотипирования ~730000 SNP-маркеров у 18 пациентов с DFNB103 различного этнического происхождения (тунгусо-манчжурская группа - эвены и эвенки, тюркская группа - якуты), гомозиготных по мутации c.644G>A p.(Trp215*) и 83 индивидов без данной мутации. У всех 18 человек с гомозиготным вариантом c.644G>A p.(Trp215*) выявлены различные по длине блоки гомозиготности на хромосоме 6, отсутствовавшие у лиц без данной мутации. Все блоки перекрывались в одной области, протяженностью 785,5 т.п.н. (224 SNP), что свидетельствует в пользу гипотезы о едином происхождении мутации c.644G>A p.(Trp215*). Оценка возраста гаплотипов, несущих c.644G>A p.(Trp215*), показала, что экспансия мутантных хромосом могла начаться в позднем неолите (бронзовый или ранний железный век), и, вероятнее всего, не в тюркской, а в тунгусо-язычной, или даже в уральской или палеоазиатской среде. Полученные данные свидетельствуют об актуальности таргетного анализа мутации c.644G>A p.(Trp215*) гена CLIC5 в целевых группах пациентов, среди автохтонного населения Сибири и Восточной Азии, а также, возможно, в популяциях арктического побережья Евразии и Северной Америки.

ювенильная аутосомно-рецессивная глухота, DFNB103, мутация c 644G>A p (Trp215*), ген CLIC5, эвены, эвенки, якуты, юкагиры, эффект основателя, Восточная Сибирь

1. Пшенникова В.Г., Романов Г.П., Николаева Т.М., Терютин Ф.М., Борисова Т.В., Комарьков И.Ф. и др. Новая нонсенс-мутация с.1121G>A (p.Trp374*) гена CLIC5 - основная причина ювенильной аутосомно-рецессивной формы глухоты (DFNB103), очаги накопления которой обнаружены в арктических районах Якутии. Медицинская генетика. 2019; 18(10):36-48. doi: 10.25557/2073-7998.2019.10.36-48

2. Seco C.Z., Oonk A.M., Domínguez-Ruiz M., Draaisma J.M., Gandía M., Oostrik J. et al. Progressive hearing loss and vestibular dysfunction caused by a homozygous nonsense mutation in CLIC5. Eur J Hum Genet. 2015; 23(2):189-194. doi: 10.1038/ejhg.2014.83

3. Wonkam-Tingang E., Schrauwen I., Esoh K.K., Bharadwaj T. Nouel-Saied L.M. Acharya A., et al. Bi-Allelic Novel Variants in CLIC5 Identified in a Cameroonian Multiplex Family with Non-Syndromic Hearing Impairment. Genes. 2020; 11(11):1249. doi.org/10.3390/genes11111249

4. Долгих Б.О. Родовой и племенной состав народов Сибири в XVII в. M.; АН СССР. 1960:622.

5. Долгих Б.О. Происхождение долган. Сибирский этнографический сборник. M.; АН СССР. 1963; 5:622.

6. Иохельсон В.И. Материалы по изучению юкагирского языка и фольклора, собранные в Колымском округе В.И. Иохельсоном. СПб; Типография Императорской Академии наук. 1900:272.

7. Левин М.Г. Основные итоги и очередные задачи антропологического изучения Сибири в связи с этногенетическими исследованиями. Вопросы истории Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск; Изд-во Сибирского отделения АН СССР. 1961:41-51.

8. Туголуков В.А. Этнические корни тунгусов. Этногенез народов Севера. M.; Наука. 1980:152-177.

9. Хлобыстин Л.П. Новое о древнем населении Таймыра. Происхождение аборигенов Сибири и их языков. Томск; Изд-во Томского госуниверситета. 1969:141-143.

10. Фишер И.Э. Сибирская история с самого открытия Сибири до завоевания сий земли Российским оружием. СПб; Имперская академия наук. 1774:632.

11. Бунак В.В. Происхождение и этническая история русского народа по антропологическим данным. М.; Наука. 1965.

12. Гоголев А.И. Этническая история народов Якутии (до начала XX века). Якутск; Изд-во ЯГУ. 2004:103.

13. Bengtsson B.O., Thompson G. Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases. Tissue Antigens. 1981; 18:356-363. doi: 10.1111/j.1399-0039.1981.tb01404.x

14. Reeve J.P., Rannala B. DMLE+: Bayesian linkage disequilibrium gene mapping. Bioinform. 2002; 18:894-895. doi: 10.1093/bioinformatics/18.6.894

15. Федорова С.А. Генетические портреты народов Республики Саха (Якутия): анализ линий митохондриальной ДНК и Y-хромосомы. Якутск; Изд. ЯНЦ СО РАН. 2008:235.

16. Fedorova S.A., Reidla M., Metspalu E., Metspalu M., Rootsi S., Tambets K., et al. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia. BMC evolutionary biology. 2013; 13:127. doi: 10.1186/1471-2148-13-127

17. Ilumäe A.M., Reidla M., Chukhryaeva M., Järve M., Post H., Karmin M., et al. Human Y Chromosome Haplogroup N: A Non-trivial Time-Resolved Phylogeography that Cuts across Language Families. Am J Hum Genet. 2016; 99(1):163-173. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.5.25

18. Набиуллина Э.С. Итоги Всероссийской переписи населения 2010 года: в 11 томах: официальное издание. M.; Федеральная служба гос. статистики. Статистика России. 2012:30.

19. Гоголев З.В., Гурвич И.С., Золотарева И.М., Жорницкая М.Я. Юкагиры: историко-этнографический очерк. Новосибирск. Наука. 1975:244.

20. Гурвич И.С. Этническая история Северо-Востока Сибири. Труды Института этнографии. М.; Наука. 1966;89:272.

21. Barashkov N.A., Dzhemileva L.U., Fedorova S.A., Teryutin F.M., Posukh O.L., Fedotova E.E., et al. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect. J Hum Genet. 2011; 56(9):631-639. doi: 10.1038/jhg.2011.72

22. Соловьев А.В., Барашков Н.А., Бады-Хоо М.С., Посух О.Л., Пшенникова В.Г., Терютин Ф.М., и др. Реконструкция SNP-гаплотипов с мутацией c.-23+1G>A гена GJB2 человека в некоторых популяциях Евразии. Генетика. 2017; 53(8):988-993. doi: 10.7868/S0016675817080094

23. Осаковский В.Л., Шатунов А.Ю., Голдьфарб Л.Г., Платонов Ф.А. Оценка возраста мутантной хромосомы по гену SCA1 в якутской популяции. Якутский медицинский журнал. 2004; 2:63.

24. Maksimova N., Hara K., Miyashia A., Nikolaeva I., Shiga A., Nogovicina A., et al. Clinical, molecular and histopathological features of short stature syndrome with novel CUL7 mutation in Yakuts: new population isolate in Asia. J Med Genet. 2007; 44:772-778. doi: 10.1136/jmg.2007.51979

25. Maksimova N., Hara K., Nikolaeva I., Chun-Feng T., Usui T., Takagi M., et al. Neuroblastoma amplified sequence gene is associated with a novel short stature syndrome characterized by optic nerve atrophy and Pelger-Huët anomaly. J Med Genet. 2010; 47:538-548. doi: 10.1136/jmg.2009.74815

26. Barashkov N.A., Konovalov F.A., Borisova T.V., Teryutin F.M., Solovyev A.V., Pshennikova V.G., et al. Autosomal recessive cataract (CTRCT18) in the Yakut population isolate of Eastern Siberia: a novel founder variant in the FYCO1 gene. European Journal of Human Genetics. 2021. doi: 10.1038/s41431-021-00833-w

27. Галеева Н.М., Воевода М.И., Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Поляков А.В. Популяционная частота и возраст мутации с.806С>T в гене CYB5R3 являющейся причиной наследственной метгемоглобинемии первого типа в Якутии. Генетика. 2013; 49(4):523-530. doi: 10.7868/S0016675813030065

28. Степанова С.В. Генетическая вариабельность локуса миотонинпротеинкиназы в якутской популяции.: автореферат дис… кандидата биологических наук: 03.02.07 - генетика / Степанова Светлана Кимовна [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т медицинской генетики Федеральный исследовательский медицинский центр] - Томск. 2015:23.

29. Куртанов Х.А. Окулофарингеальная миодистрофия и вариабельность локуса ОФМД в популяциях Якутии.: автореферат дис… кандидата медицинских наук: 03.02.07 - генетика / Куртанов Харитон Алексеевич [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т медицинской генетики Федеральный исследовательский медицинский центр] - Томск. 2015:23.

30. Пузырев В.П., Максимова Н.Р. Наследственные болезни у якутов. Генетика. 2008; 44(10):1317-1384.

31. Максимова Н.Р., Ноговицына А.Н., Куртанов Х.А., Алексеева Е.И. Популяционная частота и возраст мутации G5741→A в гене NBAS, являющейся причиной SOPH-синдрома в Республике Саха (Якутия). Генетика. 2016; 52(10):1194-1201. doi: 10.7868/S0016675816090101

32. Lunkes A., Goldfarb L.G., Platonov F.A., Alexeev V.P., Duenas-Barajas E., Gajdusek D.C., et al. Autosomal dominant spinoserebellar ataxia (SCA) in Siberian founder population: assignment to the SCA1 locus. Experimental Neurology. 1994; 126:310-312. doi: 10.1006/exnr.1994.1070

33. Kondo H., Maksimova N., Otomo T., Kato H., Imai A., Asano Y., et al. Mutation in VPS33A affects metabolism of glycosaminoglycans: a new type of mucopolysaccharidosis with severe systemic symptoms. Hum Mol Genet. 2017; 26(1):173-183. doi: 10.1093/hmg/ddw377

34. Алексеев А.Н. Древняя Якутия. Неолит и эпоха бронзы. Новосибирск; Изд-во Института археологии и этнографии СО РАН. 1996:143.