Совместный вклад злоупотребления алкоголем и полиморфного варианта rs6580502 гена SPINK1 в развитие острого алкогольного панкреатита

Основным фактором риска развития острого алкогольного панкреатита (ОАП) является злоупотребление алкоголем. Алкоголь инициирует экзокринную гиперсекрецию поджелудочной железы, создает предпосылки для повышения давления в протоках. Энзимы проникают в паренхиму, активируют протеолитические ферменты и вызывают аутолиз клеток поджелудочной железы. При избыточном накоплении трипсина в тканях начинается переваривание тканей железы собственными ферментами. SPINK1 - панкреатический секреторный ингибитор трипсина - препятствует преждевременной активации зимогенов. Цель - определить совместный вклад полиморфного локуса rs6580502 гена SPINK1 и злоупотребления алкоголем в развитие острого панкреатита и его осложнений. Образцы ДНК получены от 471 неродственного больного острым небилиарным панкреатитом и 573 неродственных индивидов без заболеваний желудочно-кишечного тракта. Генотипирование выполнено методом ПЦР с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan-зондов. Для оценки ассоциаций аллелей и генотипов с риском развития заболевания использовали критерий χ2 и отношение шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI). Статистический анализ осуществлялся с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). В ходе исследования обнаружена ассоциация генотипа ТТ rs6580502 гена SPINK1 с повышенным риском развития ОАП (corOR (95% CI)= 1,69 (1,22-2,33); р=0,0015R). У носителей генотипа ТТ риск развития ОАП повышали такие факторы риска, как частота употребления алкоголя более 2 раз в неделю (corOR (95% CI) = 1,66 (1,08-2,57); р=0,02R) и объем употребления алкоголя более 200 г в неделю (corOR (95% CI) = 6,04 (1,81-20,17); р= 0,001R). Также была выявлена ассоциация генотипа ТТ с повышенным риском развития отечного панкреатита (corOR (95% CI)= 2.10 (1.44-3.05); p= 1×10-4 R).

острый панкреатит, полиморфный локус rs6580502 гена SPINK1

1. Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология: Справочник для врачей. -Санкт-Петербург: Питер, 1994. 410 с.

2. Шалимов А.А., Шалимов С.А., Ничитайло М.Е., Радзиховский А.П. Хирургия поджелудочной железы. Симферополь: Таврида, 1997. 560 с.

3. Cruickhank A.H. Non-infective acute pancreatitis. Pathology of Pancreas.1995:12.

4. Sleinberg W., Tenner S. Acute pancreatitis. Engl. Joum. Med.1994;310(17):1198-1209.

5. Маев И.В. Наследственный панкреатит. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004; 1: 20-25.

6. Witt H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis. Gut. 2003; 52(suppl 2): ii31-ii41.

7. Gorry M.C., Gabbaizedeh D., Furey W., et al. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis. Gastroenterology. 1997; 113(4):1063-1068.

8. Figarella C., Amouric M., Guy-Crotte O. Enzyme activation and liberation: intracellular /extracellular events / Acute pancreatitis: research and clinical management. Eds. Beger HG, Buchler M. Berlin:Springer.Verlag.1987:53-60.

9. Király O., Boulling A., Witt H., et al. Signal peptide variants that impair secretion of pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) cause autosomal dominant hereditary pancreatitis. Human mutation. 2007; 28(5): 469-476. doi: 10.1002/humu.20471

10. Witt H., Luck W., Becker M., et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. Jama.2001; 285(21), 2716-2717. doi:10.1001/jama.285.21.2716-a

11. Aoun E., Chang C.C.H., Greer J.B. et al. C. Pathways to injury in chronic pancreatitis: decoding the role of the high-risk SPINK1 N34S haplotype using meta-analysis. PLoS One. 2008;3(4), e2003. doi: 10.1371/journal.pone.0002003

12. Hirota M., Kuwata K., Ohmuraya M., Ogawa M. From acute to chronic pancreatitis: the role of mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene. Jop. 2003;4(2), 83-88.

13. Tukiainen E., Kylänpää M.L., Kemppainen E., et al. Pancreatic secretory trypsin inhibitor (SPINK1) gene mutations in patients with acute pancreatitis. Pancreas. 2005;30(3), 239-242. doi: 10.1097/01.mpa.0000157479.84036.ed

14. Chandak G. R., Idris M. M., Reddy D. N., Mani K. R., et al. Absence of PRSS1 mutations and association of SPINK1 trypsin inhibitor mutations in hereditary and non-hereditary chronic pancreatitis. Gut. 2004;53(5), 723-728. doi: 10.1136/gut.2003.026526

15. Schneider A. Serine protease inhibitor Kazal type 1 mutations and pancreatitis. Clinics in laboratory medicine. 2005;25(1), 61-78. doi:10.1016/j.cll.2004.12.005

16. Bernardino A. L., Guarita D. R., Mott C. B., Pedroso M. R., et al. CFTR, PRSS1 and SPINK1 mutations in the development of pancreatitis in Brazilian patients. Jop, 2003;4(5), 169-77.

17. Lee K. H., Ryu J. K., Yoon W. J., Lee J. K., et al. Mutation analysis of SPINK1 and CFTR gene in Korean patients with alcoholic chronic pancreatitis. Digestive diseases and sciences.2005; 50(10), 1852-1856. doi: 10.1007/s10620-005-2950-9

18. Le Marechal C., Chen J. M., Le Gall C., Plessis G., et al. Two novel severe mutations in the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene (SPINK1) cause familial and/or hereditary pancreatitis. Human mutation.2004; 23(2), 205-205. doi: 10.1002/humu.9212

19. Whitcomb D.C., Yadav D., Adam S., et al. Multicenter approach to recurrent acute and chronic pancreatitis in the United States: the North American Pancreatitis Study 2 (NAPS2). Pancreatology. 2008; 8(4-5):520-531. doi: 10.1159/000152001

20. Brewer R.D., Morris P.D., Cole T.B. et al. The risk of dying in alcohol-related automobile crashes among habitual drink drivers. Engl J Med.1994;331:513-517. doi: 10.1056/NEJM199408253310806

21. Polonikov A.V., Samgina T.A., Nazarenko P.M. et al. Alcohol consumption and cigarette smoking are important modifiers of the association between acute pancreatitis and the PRSS1-PRSS2 locus in men. Pancreas. 2017;46(2): 230-236. doi: 10.1097/MPA.0000000000000729

22. Schneider A., Pfützer R.H., Barmada M.M. et al. Limited contribution of the SPINK1 N34S mutation to the risk and severity of alcoholic chronic pancreatitis: a report from the United States. Digestive diseases and sciences. 2003;48(6): 1110-1115. doi: 10.1023/A:1023768829772

23. Witt H., Luck W., Becker M. et al. Mutation in the SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. Jama, 2001; 285(21):2716-2717. doi:10.1001/jama.285.21.2716-a

24. Kume K., Masamune A., Mizutamari H. et al. Mutations in the serine protease inhibitor Kazal Type 1 (SPINK1) gene in Japanese patients with pancreatitis. Pancreatology. 2005; 5(4-5): 354-360. doi: 10.1159/000086535

25. Kereszturi É., Sahin-Tóth M. Pancreatic cancer cell lines heterozygous for the SPINK1 p. N34S haplotype exhibit diminished expression of the variant allele. Pancreas. 2017; 46(6):54. doi: 10.1097/MPA.0000000000000817

26. Kereszturi E., Kiraly O., Sahin-Toth M. Minigene analysis of intronic variants in common SPINK1 haplotypes associated with chronic pancreatitis. Gut. 2009; 58(4):545-549. doi: 10.1136/gut.2008.170191

27. Tang X.Y., Lin J.H., Zou W.B. Toward a clinical diagnostic pipeline for SPINK1 intronic variants. Human genomics. 2019; 13(1): 8. doi:10.1186/s40246-019-0193-7