Полногеномное секвенирование спортсменов: влияние нонсенс-мутаций на функциональные показатели

Применение технологии полногеномного секвенирования предоставляет обширные возможности для обнаружения новых генетических маркеров, определяющих результативность спортсмена. Целью исследования является определение особенностей геномного профиля спортсменов высокого класса и выявление генетических вариантов, ассоциированных с некоторыми функциональными показателями, влияющими на спортивную успешность. Впервые проведено секвенирование геномов 20 профессиональных борцов татарской национальности. Найденные генетические варианты валидированы с использованием ДНК-микрочипов и/или импутации. Из всего спектра полиморфных вариантов отобраны мутации в гомозиготном состоянии, имеющие аннотацию «stop gain» (нонсенс-мутации) и показавшие ассоциацию со следующими фенотипами: мышечная масса, пиковая мощность нижних конечностей, время реакции и спринтерские способности. Частоты встречаемости мутантных аллелей таких вариантов сравнивались с частотами в других популяциях Волго-Уральского региона. В геномах борцов найдено около 11 млн полиморфных локусов, в среднем 3,62 млн однонуклеотидных замен и 617 тыс инделов на геном. Из них 347 вариантов потенциально вызывают преждевременную терминацию трансляции белка. Корреляция со спортивными фенотипами была выявлена для 6 нонсенс-мутаций (гены ANKDD1B, SLC6A18, CCHCR1, VOPP1, ADAMTS12 и ZACN), в гомозиготном состоянии приводящих к достоверному изменению функциональных показателей спортсменов. У носителей замены p.Tyr319* (rs7447815) в гене SLC6A18 обнаружено снижение относительной пиковой мощности нижних конечностей. В то же время у борцов-татар была зарегистрирована меньшая частота мутантного аллеля в этом локусе по сравнению с башкирами и русскими. Также, согласно исследованиям GWAS, замена rs7447815 ассоциирована с риском развития остеоартроза и пониженной физической активностью. Количество полиморфных вариантов, найденных в геномах спортсменов, и доля нонсенс-мутаций в них соотносятся с результатами, описанными для других популяций. Нонсенс-мутация p.Tyr319* (rs7447815) в гене SLC6A18 является потенциальным маркером, ухудшающим значение относительной пиковой мощности нижних конечностей.

полногеномное секвенирование, нонсенс-мутация, борьба на поясах, мышечная масса, пиковая мощность, время реакции, скоростная способность

1. Maciejewska-Skrendo A., Sawczuk M., Cięszczyk P. et al. Genes and power athlete status. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:41-72.

2. Semenova E.A., Fuku N., Ahmetov I.I. Genetic profile of elite endurance athletes. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:73-104.

3. Valeeva E.V., Ahmetov I.I., Rees T. Psychogenetics and sport. In Sports, Exercise, and Nutritional Genomics: Current Status and Future Directions. Academic Press, 2019:147-165.

4. Бондарева Э.А., Шиян В.В., Спицын В.А., Година Е.З. Ассоциации четырех полиморфных генетических систем (АСЕ, EPAS1, ACTN3 и NOS3) со спортивной успешностью в борьбе самбо. Вестник Московского университета. Серия 23. Антропология. 2010(1),36-45.

5. Li H., Durbin R. Fast and accurate long-read alignment with Burrows-Wheeler transform. Bioinformatics. 2010;26(5):589-595.

6. Kim S., Scheffler K., Halpern A.L., et al. Strelka2: fast and accurate calling of germline and somatic variants. Nat Methods. 2018;15(8):591-594.

7. Loh P.R., Danecek P., Palamara P.F, et al. Reference-based phasing using the Haplotype Reference Consortium panel. Nature Genet. 2016;48(11):1443.

8. Das S., Forer L., Schönherr S., et al. Next-generation genotype imputation service and methods. Nat Genet. 2016;48(10):1284-1287.

9. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16):e164.

10. O’Leary N., Wright M., Brister J., et al. Reference sequence (RefSeq) database at NCBI: current status, taxonomic expansion, and functional annotation. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D733-45.

11. Landrum M.J., Lee J.M., Benson M., et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D1062-D1067.

12. Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., et al. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. Nucleic Acids Res. 2001;29(1):308-11.

13. Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434-443.

14. Thomas P.D., Campbell M.J., Kejariwal A., et al. PANTHER: a library of protein families and subfamilies indexed by function. Genome Res. 2003;13:2129-2141.

15. Boulygina E.A., Lukianova E., Grigoryeva T., et al. Lessons from the whole exome sequencing effort in populations of Russia and Tajikistan. BioNanoScience. 2016:6(4):540-542.

16. Triska P., Chekanov N., Stepanov V., et al. Between Lake Baikal and the Baltic Sea: genomic history of the gateway to Europe. BMC Genet. 2017;18(1):5-20.

17. Carvalho-Silva D., Pierleoni A., Pignatelli M., et al. Open Targets Platform: new developments and updates two years on. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D1056-D1065.

18. Zhernakova D.V., Brukhin V., Malov S., et al. Genome-wide sequence analyses of ethnic populations across Russia. Genomics. 2020;112(1):442-458.

19. Seidualy M., Blazyte A., Jeon S., et al. Decoding a highly mixed Kazakh genome. Hum Genet. 2020;139(5):557-568.

20. Francioli L.C., Menelaou A., Pulit S.L., et al. Whole-genome sequence variation, population structure and demographic history of the Dutch population. Nat Genet. 2014;46(8):818.

21. Boulygina E.A., Borisov O.V., Valeeva E.V., et al. Whole genome sequencing of elite athletes. Biol Sport. 2020;37(1):295-304.

22. MacArthur D.G., Balasubramanian S., Frankish A., et al. A systematic survey of loss-of-function variants in human protein-coding genes. Science. 2012;335(6070):823-828.

23. Fujikura K. Premature termination codons in modern human genomes. Sci Rep. 2016;6:22468.

24. Yang Y., Zhao H., Boomsma D.I., et al. Molecular genetic overlap between migraine and major depressive disorder. Eur J Hum Genet. 2018;26(8):1202-1216.

25. Matsumoto K., Shimodaira M., Nakagawa T., et al. Association study: SLC6A18 gene and myocardial infarction. Clin Biochem. 2011;44(10-11):789-794.

26. Tiala I., Suomela S., Huuhtanen J., et al. The CCHCR1 (HCR) gene is relevant for skin steroidogenesis and downregulated in cultured psoriatic keratinocytes. J Mol Med. 2007;85(6):589-601.

27. Brenner L.N., Mercader J.M., Robertson C.C., et al. Analysis of glucocorticoid-related genes reveal CCHCR1 as a new candidate gene for type 2 diabetes. J Endocr Soc. 2020.

28. Bonin F., Taouis K., Azorin P., et al. VOPP1 promotes breast tumorigenesis by interacting with the tumor suppressor WWOX. BMC Biol. 2018;16(1):1-16.

29. Cal S., Argüelles J.M., Fernández P.L., et al. Identification, characterization, and intracellular processing of ADAM-TS12, a novel human disintegrin with a complex structural organization involving multiple thrombospondin-1 repeats. J Biol Chem. 2001;276(21):17932-17940.