Ассоциативные исследования полиморфных вариантов генов адренергических рецепторов и тардивной дискинезии при шизофрении

Адренергическая система, наряду с дофаминергической, серотонинергической и глутаматергической системами, играет важную роль в патофизиологии шизофрении и ответе на применяемую фармакотерапию. Тардивная или поздняя дискинезия (ТД) относится к серьезным побочным эффектам и может развиваться у больных шизофренией на фоне длительного использования антипсихотиков. Важная роль в патогенезе ТД принадлежит генетическим факторам. Целью настоящего исследования явился поиск возможных ассоциаций полиморфных вариантов генов ADRβ1 и ADRA1A с развитием ТД у больных шизофренией, получающих антипсихотическую терапию. Выборка составила 449 пациентов из русской популяции Сибирского региона с верифицированным диагнозом шизофрения, из которых 121 пациент соответствовал критериям ТД. Генотипирование полиморфных вариантов rs1801253, rs2036108, rs472865 генов ADRβ1 и ADRA1A проведено методом ПЦР в реальном времени амплификатором QuantStudio 5 с использованием наборов TaqMan. Ассоциативный анализ частот генотипов и аллелей оценивался с помощью критерия χ2 в программе R 3.6.2 с использованием базовых функций и дополнительного пакета SNPassoc. Распределение частот генотипов и аллелей для полиморфного варианта rs2036108 гена ADRA1A значимо отличается в группах пациентов с ТД и без побочного эффекта (для генотипов р = 0,028; для аллелей р = 0,040). Впервые была выявлена ассоциация полиморфного варианта rs2036108 гена ADRA1A с ТД у больных шизофренией. Необходимы дальнейшие исследования роли генов адренергических рецепторов в развитии ТД для разработки фармакогенетических подходов к персонализации терапии.

шизофрения, полиморфизм гена, адренергический рецептор, тардивная дискинезия

1. Turčin A., Dolžan V., Porcelli S., Serretti A., Plesničar B.K. Adenosine Hypothesis of Antipsychotic Drugs Revisited: Pharmacogenomics Variation in Nonacute Schizophrenia. OMICS. 2016 May;20(5):283-9. doi: 10.1089/omi.2016.0003.

2. Miao J., Liu L., Yan C., Zhu X., Fan M., Yu P., Ji K., Huang Y., Wang Y. Zhu G. Association between ADORA2A gene polymorphisms and schizophrenia in the North Chinese Han population. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019 Aug 28;15:2451-2458. doi: 10.2147/NDT.S205014.

3. Svensson T.H. Alpha-adrenoceptor modulation hypothesis of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 Oct;27(7):1145-58. doi: 10.1016/j.pnpbp.2003.09.009.

4. Ipsen M., Zhang Y., Dragsted N., Han C., Mulvany M.J. The antipsychotic drug sertindole is a specific inhibitor of alpha1A-adrenoceptors in rat mesenteric small arteries. Eur J Pharmacol. 1997 Oct 1;336(1):29-35. doi: 10.1016/s0014-2999(97)01242-9.

5. Корнетова Е.Г., Бойко А.С., Бородюк Ю.Н., Семке А.В. Тардивная дискинезия у больных шизофренией: клиника и факторы риска. Томск, Издательство: Новые печатные технологии. 2014. 106 с.

6. Вайман Е.А., Шнайдер Н.А., Незнанов Н.Г., Насырова Р.Ф. Антипсихотик-индуцированная тардивная дискинезия как серьезная нежелательная побочная реакция психофармакотерапии шизофрении. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(4):4-13.

7. Citrome L., Saklad S.R. Revisiting Tardive Dyskinesia: Focusing on the Basics of Identification and Treatment. J Clin Psychiatry. 2020 Feb 18;81(2):TV18059AH3C. doi: 10.4088/JCP.TV18059AH3C.

8. Иванова С.А., Федоренко О.Ю., Бохан Н.А., Лунен А. Фармакогенетика тардивной дискинезии. Томск: Изд-во «Новые печатные технологии». 2015. 120c.

9. Zai C.C., Maes M.S., Tiwari A.K., Zai G.C., Remington G., Kennedy J.L. Genetics of tardive dyskinesia: Promising leads and ways forward. J Neurol Sci. 2018 Jun 15;389:28-34. doi: 10.1016/j.jns.2018.02.011.

10. Boiko A.S., Ivanova S.A., Pozhidaev I.V., Freidin M.B,. Osmanova D.Z., Fedorenko O.Y, Semke A.V., Bokhan N.A., Wilffert B., Loonen A.JM. Pharmacogenetics of tardive dyskinesia in schizophrenia: The role of CHRM1 and CHRM2 muscarinic receptors. World J Biol Psychiatry. 2020 Jan;21(1):72-77. doi: 10.1080/ 15622975.2018.1548780.

11. Pozhidaev I.V., Paderina D.Z., Fedorenko O.Y., Kornetova E.G., Semke A.V., Loonen A.J.M., Bokhan N.A., Wilffert B., Ivanova S.A. 5-Hydroxytryptamine Receptors and Tardive Dyskinesia in Schizophrenia. Front Mol Neurosci. 2020 Apr 24;13:63. doi: 10.3389/fnmol.2020.00063.

12. Levchenko A., Kanapin A., Samsonova A., Fedorenko O.Y., Kornetova E.G., Nurgaliev T., Mazo G.E., Semke A.V., Kibitov A.O., Bokhan N.A., Gainetdinov R.R., Ivanova S.A. A genome-wide association study identifies a gene network associated with paranoid schizophrenia and antipsychotics-induced tardive dyskinesia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021 Mar 8;105:110134. doi: 10.1016/j.pnpbp.2020.110134.

13. Saiz P.A., Susce M.T., Clark D.A., Kerwin R.W., Molero P., Arranz M.J., de Leon J. An investigation of the alpha1A-adrenergic receptor gene and antipsychotic-induced side-effects. Hum Psychopharmacol. 2008 Mar;23(2):107-14. doi: 10.1002/hup.903.

14. Clark D.A., Arranz M.J., Mata I., Lopéz-Ilundain J., Pérez-Nievas F., Kerwin R.W. Polymorphisms in the promoter region of the alpha1A-adrenoceptor gene are associated with schizophrenia/schizoaffective disorder in a Spanish isolate population. Biol Psychiatry. 2005 Sep 15;58(6):435-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.04.051.

15. Loonen A.J., Wilffert B., Ivanova S.A. Putative role of pharmacogenetics to elucidate the mechanism of tardive dyskinesia in schizophrenia. Pharmacogenomics. 2019 Nov;20(17):1199-1223. doi: 10.2217/pgs-2019-0100.

16. Cheng C., Chiu H.J., Loh el-W., Chan C.H., Hwu T.M., Liu Y.R., Lan T.H. Association of the ADRA1A gene and the severity of metabolic abnormalities in patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012 Jan 10;36(1):205-10. doi: 10.1016/j.pnpbp.2011.10.011.

17. Liu Y.R., Loh E.W., Lan T.H., Chen S.F., Yu Y.H., Chang Y.H., Huang C.J., Hu T.M., Lin K.M., Yao Y.T., Chiu H.J. ADRA1A gene is associated with BMI in chronic schizophrenia patients exposed to antipsychotics. Pharmacogenomics J. 2010 Feb;10(1):30-9. doi: 10.1038/tpj.2009.55.

18. De Luca V., Souza R.P., Viggiano E., Sickert L., Teo C., Zai C., Tiwari A.K., Müller D.J., Lieberman J.A., Volavka J., Meltzer H.Y., Kennedy J.L. Genetic interactions in the adrenergic system genes: analysis of antipsychotic-induced weight gain. Hum Psychopharmacol. 2011 Aug;26(6):386-91. doi: 10.1002/hup.1219.