Вариация числа копий рибосомных генов в геномах больных муковисцидозом

Впервые определено число копий тандемного рибосомного повтора (рДНК) в ДНК лейкоцитов крови больных муковисцидозом различного возраста (от 0 до 66 лет). Показано, что геномы больных муковисцидозом содержат увеличенное количество копий рДНК (289 - 932; среднее: 563 ± 101; N = 203) по сравнению со здоровыми людьми (171-711; среднее 420 ±107 копий; N = 751) того же возраста (p <10-33). В выборке больных и в контрольной выборке наблюдали сужение интервала варьирования числа копий рДНК в старших возрастных группах. В группе больных возраста 30-66 лет интервал варьирования числа копий рДНК в геноме сужен до 430-680 копий (среднее: 544±72 копии; N=27). Потенциально число копий рДНК в геноме больных муковисцидозом можно рассматривать как дополнительный прогностический маркер, отражающий продолжительность жизни больного.

рибосомные гены, рДНК, муковисцидоз, число копий рДНК

1. Laferté A., Favry E., Sentenac A., et al. The transcriptional activity of RNA polymerase I is a key determinant for the level of all ribosome components. Genes Dev. 2006; 20(15):2030-2040. doi:10.1101/gad.386106

2. Larson D.E., Zahradka P., Sells B.H. Control points in eucaryotic ribosome biogenesis. Biochem Cell Biol. 1991;69(1):5-22. doi:10.1139/o91-002

3. de la Cruz J., Karbstein K., Woolford J.L. Jr. Functions of ribosomal proteins in assembly of eukaryotic ribosomes in vivo. Annu Rev Biochem. 2015;84:93-129. doi: 10.1146/annurev-biochem-060614-033917.

4. Tafforeau L., Zorbas C., Langhendries J.L., et al. The complexity of human ribosome biogenesis revealed by systematic nucleolar screening of Pre-rRNA processing factors. Mol Cell. 2013; 51(4): 539-551. doi: 10.1016/j.molcel.2013.08.011.

5. Piekna-Przybylska D., Decatur W.A., Fournier M.J. New bioinformatic tools for analysis of nucleotide modifications in eukaryotic rRNA. RNA. 2007; 13(3):305-312. doi: 10.1261/rna.373107.

6. Cavanaugh A.H.H.-L., Rothblum L.I. Ribosomal DNA Transcription in Mammals. In The nucleolus. Edited by Olson MOJ. (Landes, Austin, TX): Kluwer Academic/ Plenum Publishers; 2004.

7. Moss T., Stefanovsky V.Y. At the center of eukaryotic life. Cell. 2002; 109(5): 545-548. doi: 10.1016/s0092-8674(02)00761-4.

8. Chan J.C., Hannan K.M., Riddell K., et al. AKT promotes rRNA synthesis and cooperates with c-MYC to stimulate ribosome biogenesis in cancer. Sci Signal. 2011;4(188):ra56. doi:10.1126/scisignal.2001754.

9. Hannan R.D., Rothblum L.I. Regulation of ribosomal DNA transcription during neonatal cardiomyocyte hypertrophy. Cardiovasc Res. 1995; 30(4):501-510.

10. Hein N., Sanij E., Quin J., et al. The Nucleolus and Ribosomal Genes in Aging and Senescence. In Senescence. Edited by Nagata T. InTech; 2012. ISBN: 978-953-51-0144-4.

11. Roussel P., André C., Masson C., et al. Localization of the RNA polymerase I transcription factor hUBF during the cell cycle. J Cell Sci. 1993;104 (Pt 2):327-337.

12. Drygin D., Rice W.G., Grummt I. The RNA polymerase I transcription machinery: an emerging target for the treatment of cancer. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2010; 50:131-156. doi:10.1146/annurev.pharmtox.010909.105844

13. Quin J.E., Devlin J.R., Cameron D., et al. Targeting the nucleolus for cancer intervention. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(6):802-816. doi:10.1016/j.bbadis.2013.12.009

14. Hannan K.M., Sanij E., Rothblum L.I., et al. Dysregulation of RNA polymerase I transcription during disease. Biochim Biophys Acta. 2013;1829 (3-4):342-360. doi:10.1016/j.bbagrm.2012.10.014

15. Diesch J., Hannan R.D., Sanij E. Perturbations at the ribosomal genes loci are at the centre of cellular dysfunction and human disease. Cell Biosci. 2014; 4:43. doi:10.1186/2045-3701-4-43

16. McStay B., Grummt I. The epigenetics of rRNA genes: from molecular to chromosome biology. Annu Rev Cell Dev Biol. 2008; 24:131-157. doi: 10.1146/annurev.cellbio.24.110707.175259.

17. Stults D.M., Killen M.W., Pierce H.H., Pierce A.J. Genomic architecture and inheritance of human ribosomal RNA gene clusters. Genome Res. 2008; 18(1):13-18. doi:10.1101/gr.6858507

18. Paredes S., Branco A.T., Hartl D.L., et al. Ribosomal DNA deletions modulate genome-wide gene expression: “rDNA-sensitive” genes and natural variation. PLoS Genet. 2011; 7(4):e1001376. doi:10.1371/journal.pgen.1001376

19. Guetg C., Lienemann P., Sirri V., et al. The NoRC complex mediates the heterochromatin formation and stability of silent rRNA genes and centromeric repeats. EMBO J. 2010; 29(13):2135-2146. doi:10.1038/emboj.2010.17

20. Caburet S., Conti C., Schurra C., et al. Human ribosomal RNA gene arrays display a broad range of palindromic structures. Genome Res. 2005;15(8):1079-1085. doi:10.1101/gr.3970105

21. Ganley A.R., Kobayashi T. Highly efficient concerted evolution in the ribosomal DNA repeats: total rDNA repeat variation revealed by whole-genome shotgun sequence data. Genome Res. 2007; 17(2):184-191. doi:10.1101/gr.5457707

22. Gibbons J.G., Branco A.T., Godinho S.A., et al. Concerted copy number variation balances ribosomal DNA dosage in human and mouse genomes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112(8):2485-2490. doi:10.1073/pnas.1416878112

23. Gibbons J.G., Branco A.T., Yu S., Lemos B. Ribosomal DNA copy number is coupled with gene expression variation and mitochondrial abundance in humans. Nat Commun. 2014; 5:4850. doi:10.1038/ncomms5850

24. Вейко Н.Н., Еголина Н.А., Радзивил Г.Г. и др. Количественное определение повторяющихся последовательностей в геномной ДНК человека. Обнаружение увеличенного количества рибосомных повторов в геномах больных шизофренией (результаты молекулярного и цитогенетического анализа). Молекулярная биология. 2003; 37(3):409-419.

25. Честков И.В., Вейко Н.Н., Ершова Е.С., Сергеева В.А., Вейко Р.В., Ижевская В.Л., Костюк С.В. Метод анализа числа копий GC-богатых повторяющихся последовательностей генома в составе поврежденной ДНК. Определение увеличенного содержания рибосомных генов в циркулирующей внеклеточной ДНК лиц с длительным стажем курения табака. Медицинская генетика. 2016; 15(1):43 - 49.

26. Chestkov I.V., Jestkova E.M., Ershova E.S., et al. Abundance of ribosomal RNA gene copies in the genomes of schizophrenia patients. Schizophr Res. 2018; 197:305-314. doi:10.1016/j.schres.2018.01.001

27. Malinovskaya E.M., Ershova E.S., Golimbet V.E., et al. Copy Number of Human Ribosomal Genes With Aging: Unchanged Mean, but Narrowed Range and Decreased Variance in Elderly Group. Front Genet. 2018; 9:306. doi:10.3389/fgene.2018.00306.

28. Ershova E.S., Malinovskaya E.M., Golimbet V.E., et al. Copy number variations of satellite III (1q12) and ribosomal repeats in health and schizophrenia [published online ahead of print, 2020 Aug 6]. Schizophr Res. 2020; S0920-9964(20)30415-1. doi:10.1016/j.schres.2020.07.022

29. Madireddy S., Madireddy S. Regulation of Reactive Oxygen Species-Mediated Damage in the Pathogenesis of Schizophrenia. Brain Sci. 2020; 10(10):742. doi:10.3390/brainsci10100742

30. Вейко Н.Н., Терехов С.М., Шубаева Н.О., и др. «Ранний» и «поздний» ответ культивируемых фибробластов кожи здоровых доноров и больных ревматоидным артритом на окислительный стресс. Взаимосвязь между интенсивностью гибели клеток и количеством активных копий рибосомных генов. Молекулярная биология. 2005;39(2):264-275.

31. Петрова Н.В., Тимковская Е.Е., Зинченко Р.А., Гинтер Е.К. Анализ частоты некоторых мутаций в гене CFTR в разных популяциях России. Медицинская генетика. 2006;2:32-39.

32. Castellani C., Macek M. Jr, Cassiman J.J., et al. Benchmarks for cystic fibrosis carrier screening: a European consensus document. J Cyst Fibros. 2010; 9(3):165-78. doi: 10.1016/j.jcf.2010.02.005.

33. Bell S.C., Mall M.A., Gutierrez H., et al. The future of cystic fibrosis care: a global perspective. Lancet Respir Med. 2020; 8(1): 65-124. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30337-6.

34. Saint-Criq V., Gray M.A. Role of CFTR in epithelial physiology. Cell Mol Life Sci. 2017; 74(1):93-115. doi: 10.1007/s00018-016-2391-y.

35. Lee T.W., Brownlee K.G., Conway S.P., Denton M., Littlewood J.M. Evaluation of a new definition for chronic Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2003 Mar;2 (1):29-34. https://doi.org/10.1016/S1569-1993(02)00141-8

36. Ershova E.S., Malinovskaya E.M., Konkova M.S., et al. Copy Number Variation of Human Satellite III (1q12) With Aging. Front Genet. 2019; 10:704. doi:10.3389/fgene.2019.00704.

37. Клинические рекомендации «Кистозный фиброз (муковисцидоз)» (возрастная группа - взрослые и дети) 2020, КР372/1.

38. Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И., Красовский С.А., Старинова М.А., Капранов Н.И., под ред. Регистр больных муковисцидозом в Российской Федерации. 2018. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2019, 90 с.

39. Konkova M.S., Ershova E.S., Savinova E.A., et al. 1Q12 Loci Movement in the Interphase Nucleus Under the Action of ROS Is an Important Component of the Mechanism That Determines Copy Number Variation of Satellite III (1q12) in Health and Schizophrenia. Front Cell Dev Biol. 2020;8:386. Published 2020 Jun 5. doi:10.3389/fcell.2020.00386

40. Ляпунова Н.А., Вейко Н.Н. Рибосомные гены в геноме человека: идентификация четырех фракций, их организация в ядрышке и метафазных хромосомах. Генетика. 2010;46(9):1205-1209.

41. Xu B., Li H., Perry J.M., et al. Ribosomal DNA copy number loss and sequence variation in cancer. PLoS Genet. 2017;13(6):e1006771. Published 2017 Jun 22. doi:10.1371/journal.pgen.1006771

42. MacInnes A.W. The role of the ribosome in the regulation of longevity and lifespan extension. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2016;7(2):198-212. doi:10.1002/wrna.1325

43. Tiku V., Jain C., Raz Y., et al. Small nucleoli are a cellular hallmark of longevity. Nat Commun. 2017; 8:16083. Published 2017 Aug 30. doi:10.1038/ncomms16083

44. Bersaglieri C., Santoro R. Genome Organization in and around the Nucleolus. Cells. 2019; 8(6):579. doi: 10.3390/cells8060579

45. Yu S., Lemos B. The long-range interaction map of ribosomal DNA arrays. PLoS Genet. 2018; 14(3):e1007258. doi:10.1371/journal.pgen.1007258

46. Tchurikov N.A., Fedoseeva D.M., Klushevskaya E.S., et al. rDNA Clusters Make Contact with Genes that Are Involved in Differentiation and Cancer and Change Contacts after Heat Shock Treatment. Cells. 2019;8(11):1393. doi:10.3390/cells8111393