Межхромосомная инсерция (11;2): анализ сегрегации в четырех поколениях семьи и клиническая характеристика сегментных анеусомий в потомстве

Межхромосомная инсерция - редкий вариант сбалансированной перестройки, когда интерстициальный фрагмент одной хромосомы встраивается в другую негомологичную хромосому. Носители инсерций имеют нормальный фенотип и фертильность, но повышенный риск как спонтанных абортов (СА), так и рождения детей с хромосомным дисбалансом. Цель исследования: оценить сегрегацию хромосом у носителей межхромосомной инсерции ins(11;2)(q21;q31.1q32.3) для уточнения риска наследования потомством несбалансированного набора хромосом, провести анализ фенотипических проявлений при сегментных моно- и трисомии 2q31.1q32.3. Представлены клинико-цитогенетические данные носителей межхромосомной ins(11;2)(q21;q31.1q32.1) с длиной инсертированного фрагмента 0,8-0,9% гаплоидной длины аутосом. У 6 носителей зарегистрировано 15 беременностей, из которых 47% завершилось неблагополучным исходом: удельный вес СА составил 20%, в 1 случае диагностирована неразвивающаяся беременность (кариотип плода 46,XY), унаследованный дисбаланс установлен у 3 потомков. Распределение вариантов с кариотипами нормальный : сбалансированная инсерция : der(2) : der(11) составило 3:6:1:1, эмпирический риск образования зигот с хромосомным дисбалансом - 18% (2/11). Данные сравнительного анализа проявлений моносомии 2q31.1q32.1 (2 представленных родственника) и моносомии 2q31q33 (18 ранее описанных живорожденных пациентов) демонстрируют высокую степень фенотипического сходства. Фенотипические признаки у двух пациентов с der(2)ins(11;2) соответствуют симптомокомплексу, который рассматривается клинически очерченным синдромом моносомии 2q31q32. Наличие эктродактилии у 2 детей подтверждает связь порока с утратой генов, локализованных в сегменте 2q31.1. Результаты анализа репродуктивных исходов в представленной семье и описанных в литературе случаев демонстрируют возможность рождения потомства как с моно-, так и с трисомией 2q31q32, и позволяют оценивать риски повторного рождения детей с данными сегментными анеусомиями на уровне 30-40%, а вероятность СА - в 20-33%. У плода с трисомией 2q31.1q32.3 отмечены неспецифические признаки аутосомного дисбаланса. Микроцефалия, расщелина неба/губы и неба, эктродактилия являются основными диагностическими маркерами патологии плода, значимыми для пренатальной УЗ диагностики.

межхромосомная инсерция, деривативная хромосома, сегментная моносомия, сегментная трисомия, генетический риск, медико-генетическое консультирование

1. Gardner R.J.M., Amor D.J. Gardner and Sutherland’s chromosome abnormalities and genetic counseling. New York: Oxford University Press, 2018. 715 p.

2. Van Hemel J.O., Eussen H.J. Interchromosomal insertions. Identification of five cases and a review. Hum. Genet. 2000; 107(5): 415-432. doi: 10.1007/s004390000398.

3. Kang S-H.L., Shaw C., Ou Z. et al. Insertional translocation detected using FISH confirmation of array comparative genomic hybridization (aCGH) results. Am. J. Med. Genet. 2010; 152A(5): 1111-1126. doi: 10.1002/ajmg.a.33278.

4. Neill N.J., Ballif C.B., Lamb A.N. et al. Recurrence, submicroscopic complexity, and potential clinical relevance of copy gains detected by array CGH that are shown to be unbalanced insertions by FISH. Genome Res. 2011; 21(4): 535-544. doi: 10.1101/gr.114579.110.

5. Миньженкова М.Е., Маркова Ж.К., Дадали Е.Л., Шилова Н.В. Интерхромосомная и интрахромосомная инсерции с участием хромосомы 2. Медицинская генетика 2018; 17(2): 12-17. doi: 10.25557/2073-7998.2018.02.12-17.

6. Bennett R.L., French K.S., Resta R.G., Doyle D.L. Standardized human pedigree nomenclature: update and assessment of the recommendations of the national society of genetic counselors. J. Genet. Counsel. 2008; 17(5): 424-433. doi: 10.1007/s10897-008-9169-9.

7. Ramer J.C, Mowrey P.N., Robins D.B. et al. Five children with del (2)(q31q33) and one individual with dup (2)(q31q33) from a single family: review of brain, cardiac, and limb malformations. Am. J. Med. Genet. 1990; 37(3): 392-400. doi: 10.1002/ajmg.1320370320.

8. Moiler M., Garcla-Cruz D., Rivera H. et al. Pure monosomy and trisomy 2q24.2→q3105 due to an inv ins(7;2)(q21.2;q3105q24.2) segregating in four generations. Hum. Genet. 1984; 68(1): 77-86. doi: 10.1007/bf00293878.

9. Taysi K, Dengler D.R., Jones L.A., Heersma J.R. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2. Case report and review of literature. Ann. Genet. 1981; 24(4): 245-247.

10. Young R.S., Shapiro S.D., Hansen K.L. et al. Deletion 2q: two new cases with karyotypes 46,XY,del(2)(q31q33) and 46,XX,del(2)(q36). J. Med. Genet. 1983; 20(3): 199-202. doi: 10.1136/jmg.20.3.199.

11. Buchanan P., Rhodes R.L., Stevenson C.E. Interstitial deletion 2q31-q33. Am. J. Med. Genet. 1983; 15(1): 121-126. doi: 10.1136/jmg.26.2.127.

12. Franceschini P., Silengo M.C., Davi G. et al. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2(q31-q33) in a girl with multiple anomalies and mental retardation. Hum. Genet. 1983; 64(1), 98-98. doi: 10.1007/bf00289489.

13. Al-Awadi S.A., Farag T.I., Naguib K. et al. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2: del(2)(q31q33). J. Med. Genet. 1983; 20(6): 464-465. doi: 10.1136/jmg.20.6.464.

14. Benson K., Gordon M., Wassman E.R., Tsi C. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2 in a malformed infant with karyotype 46,XX,de1(2)(q3lq33). Am. J. Med. Genet. 1986; 25(3): 405-411. doi: 10.1002/ajmg.1320250302.

15. Ramer J.C., Roger L., Ladda R.L. et al. A Review of phenotype-karyotype correlations in individuals with interstitial deletions of the long arm of chromosome 2. Am. J. Med. Genet. 1989; 32(3): 359-363. doi: 10.1002/ajmg.1320320318.

16. Del Campo M., Jones M.C., Veraksa A.N. et al. Monodactylous limbs and abnormal genitalia are associated with hemizygosity for the human 2q31 region that includes the HOXD cluster. Am. J. Hum. Genet. 1999; 65(1): 104-110. doi: 10.1086/302467.

17. Slavotinek A.C., Schwarz C., Getty J.F. et al. Two cases with interstitial deletions of chromosome 2 and sex reversal in one. Am. J. Med. Genet., 1999; 86(1): 75-81. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(19990903)86:1<75::aid-ajmg15>3.0.co;2-j.

18. Goodman F.R., Majewski F., Collins A.L. et al. A 117-kb deletion removing HOXD9-HOXD13 and EVX2 causes synpolydactyly. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70(2): 547-555. doi: 10.1086/338921.

19. Van Buggenhout G., Van Ravenswaaij-Arts C., Maas N. M. et al. The del(2)(q32.2q33) deletion syndrome defined by clinical and molecular characterization of four patients. Eur. J. Med. Genet. 2005; 48(3): 276-289. doi: 10.1016/j.ejmg.2005.05.005.

20. Mencarelli M.A., Caselli R., Pescucci C. et al. Clinical and molecular characterization of a patient with a 2q31.2-32.3 deletion identified by array-CGH. Am. J. Med. Genet., 2007; 143A(8): 858-865.doi: 10.1002/ajmg.a.31602.

21. Mitter D., Delle Chiaie B, Lüdecke H.J. et al. Genotype-phenotype correlation in eight new patients with a deletion encompassing 2q31.1. Am. J. Med. Genet. 2010; 152A(5):1213-1224. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33344.

22. Chen C-P., Lin C-J., Chen Y-N. et al. Molecular genetic characterization of a prenatally detected de novo interstitial deletion of chromosome 2q (2q31.1-q32.1) encompassing HOXD13, ZNF385B and ZNF804A associated with syndactyly and increased first-trimester nuchal translucency. Taiw. J. Obstet. Gynecol. 2017; 56: 398-401. doi:10.1016/j.tjog.2017.04.026.

23. Umair M., Hayat A. Nonsyndromic split-hand/foot malformation: recent classification. Mol. Syndromol. 2019; 10(5): 243-254. doi: 10.1159/000502784.

24. Barnicoat A.J., Abusaad I., Mackie C.M., Robards M.F. Two sibs with partial trisomy 2q. Am. J. Med. Genet. 1997; 70(2): 166-170. doi: 10.1002/(sici)1096-8628(19970516)70:2<166::aid-ajmg12>3.0.co;2-h.

25. Lim B.C., Min B.J., Park W-Y et al. A unique phenotype of 2q24.3-2q32.1 duplication: early infantile epileptic encephalopathy without mesomelic dysplasia. J. Child. Neurol. 2014; 29(2): 260-264. doi: 10.1177/0883073813478659.

26. Ghoumid О., Andrieux J., Sablonnie B. et al. Duplication at chromosome 2q31.1-q31.2 in a family presenting syndactyly and nystagmus. Eur. J. Hum. Genet. 2011; 19(11): 1198-1201. doi: 10.1038/ejhg.2011.95.

27. Cho T-J., Kim O-H., Choi I.H. et al. A dominant mesomelic dysplasia associated with a 1.0-Mb microduplication of HOXD gene cluster at 2q31.1. J. Med. Genet. 2010; 47(10): 638-639. doi: 10.1136/jmg.2009.074690.

28. Gambrelli J., Till M., Lukus B. et al. Ocular anomalies associated with interstitial deletion of chromosome 2q31, case report and review. Ophthal. Genet. 2007; 28(2): 105-109. doi: 10.1080/ 13816810701351305.

29. Bijlsma E.K., Knegt A.C., Bilardo C.M. et al. Case report. Increased nuchal translucency and split-hand/foot malformation in a fetus with an interstitial deletion of chromosome 2q that removes the SHFM5 locus. Prenat. Diagn. 2005; 25(1): 39-44. doi: 10.1002/pd.1080.