Вклад некоторых факторов риска в развитие хронического панкреатита у носителей полиморфного локуса rs213950 гена СFTR

К настоящему времени сложились представления о мультифакториальной природе панкреатита, в развитии которого играют роль, как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Цель: определить вклад некоторых факторов риска и полиморфного локуса rs213950 гена СFTR в развитие хронического панкреатита. Исследованы образцы ДНК, полученные от 302 неродственных больных хроническим панкреатитом и 465 неродственных индивидов без заболеваний ЖКТ. Генотипирование выполнено методом ПЦР с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan-зондов. Для оценки ассоциаций аллелей и генотипов генов с риском развития заболевания использовали критерий χ2 и отношение шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI). В ходе проведенного исследования обнаружена ассоциация аллеля А rs213950 гена СFTR с повышенным риском развития хронического панкреатита (OR=1,24, CI 95%=1,01-1,53, p=0,04). У курящих носителей генотипов A/G-A/A (OR=2,07, CI 95%=1,13-3,78, p=0,017D) и при злоупотреблении алкогольными напитками более 10 лет у носителей генотипа А/А (OR=2,23, CI 95%=1,12-4,47, р=0,02R) риск развития хронического панкреатита повышался.

хронический панкреатит, полиморфный локус rs213950 гена СFTR

1. Whitcomb D. C., Yadav D., Adam S., Hawes R. H. et al. Multicenter approach to recurrent acute and chronic pancreatitis in the United States: the North American Pancreatitis Study 2 (NAPS2). Pancreatology. 2008; 8(4-5):520-531. doi: 10.1159/000152001

2. Forsmark C.E. (Ed.). Pancreatitis and its complications. Springer Science & Business Media. 2007.

3. Pfützer R.H., Whitcomb D.C. Trypsinogen mutations in chronic pancreatitis. Gastroenterology. 1999; 117(6):1507-1508. doi: 10.1016/S0016-5085(99)70312-4

4. Horii A., Kobayashi T., Tomita N., Yamamoto T. et al. Primary structure of human pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) gene. Biochemical and biophysical research communications. 1987;149(2): 635-641. doi: 10.1016/0006-291X(87)90415-3

5. Derikx M.H., Kovacs P., Scholz M., Masson E. et al. Polymorphisms at PRSS1-PRSS2 and CLDN2-MORC4 loci associate with alcoholic and non-alcoholic chronic pancreatitis in a European replication study. Gut. 2015; 64(9):1426-1433. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307453

6. Whitcomb D.C. Genetics of alcoholic and non-alcoholic pancreatitis. Current opinion in gastroenterology. 2012; 28(5). doi: 10.1097/MOG.0b013e328356e7f3

7. Weiss F.U., Skube M.E., Lerch M.M. Chronic pancreatitis: an update on genetic risk factors. Current Opinion in Gastroenterology. 2018; 34(5):322-329. doi: 10.1097/MOG.0000000000000461

8. Radosavljevic I., Stojanovic B., Spasic M., Jankovic S. et al. CFTR IVS8 Poly-T Variation Affects Severity of Acute Pancreatitis in Women. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2019; 23(5): 975-981. doi: 10.1007/s11605-018-3913-8

9. Sahin-Tóth M., Tóth M. Gain-of-function mutations associated with hereditary pancreatitis enhance autoactivation of human cationic trypsinogen. Biochemical and biophysical research communications. 2000; 278(2): 286-289. doi: 10.1006/bbrc.2000.3797

10. Witt H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis. Gut. 2003; 52(suppl 2): ii31-ii41. doi: 10.1136/gut.52.suppl_2.ii31

11. LaRusch J., Whitcomb D.C. Genetics of pancreatitis. Current opinion in gastroenterology. 2011; 27(5): 467. doi: 10.1097/MOG.0b013e328349e2f8

12. Park H.W., Nam J.H., Kim J.Y., Namkung W. et al. Dynamic regulation of CFTR bicarbonate permeability by [Cl-] and its role in pancreatic bicarbonate secretion. Gastroenterology. 2010; 139(2): 620-631. doi: 10.1053/j.gastro.2010.04.004

13. Sharer N., Schwarz M., Malone G., Howarth A. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. New England Journal of Medicine. 1998; 339(10): 645-652. doi: 10.1056/NEJM199809033391001

14. Cohn J.A., Bomstein J.D., Jowell P.S., Noone P. G. et al. Molecular pathogenesis of chronic pancreatitis associated with abnormal CFTR genotypes. Gastroenterology. 2000; 118(4):159. doi: 10.1016/S0016-5085(00)82713-4

15. Whitcomb D.C., Yadav D., Adam S., Hawes R.H. et al. Multicenter approach to recurrent acute and chronic pancreatitis in the United States: the North American Pancreatitis Study 2 (NAPS2). Pancreatology. 2008;8(4-5):520-531. doi: 10.1159/000152001

16. Brewer R.D., Morris P.D., Cole T.B., Watkins S. et al. The risk of dying in alcohol-related automobile crashes among habitual drink drivers. Engl J Med. 1994;331:513-517. doi: 10.1056/NEJM199 408253310806

17. Thun M.J., Peto R., Lopez A.D., Monaco J.H. et al. Alcohol consumption and mortality among middle-aged and elderly U.S. adults. Engl J Med. 1997;337:1705-1714.

18. Forsmark C.E., Baillie J. AGA Institute technical review on acute pancreatitis. Gastroenterology. 2007;132:2022-2204.

19. Somogyi L., Martin S.P., Venkatesan T., Ulrich C.D. Recurrent acute pancreatitis: an algorithmic approach to identification and elimination of inciting factors. Gastroenterology. 2001;120: 708-771. doi: 10.1053/gast.2001.22333

20. Polonikov A.V., Samgina T.A., Nazarenko P.M., Bushueva O.Y. et al. Alcohol consumption and cigarette smoking are important modifiers of the association between acute pancreatitis and the PRSS1-PRSS2 locus in men. Pancreas. 2017;46(2): 230-236. doi: 10.1097/MPA.0000000000000729

21. Keiles S., Kammesheidt A. Identification of CFTR, PRSS1, and SPINK1 mutations in 381 patients with pancreatitis. Pancreas. 2006; 33(3): 221-227. doi: 10.1097/01.mpa.0000232014.94974.75

22. de Cid R., Ramos M.D., Aparisi L., García C. et al. Independent contribution of common CFTR variants to chronic pancreatitis. Pancreas. 2010; 39(2): 209-215. doi: 10.1097/MPA.0b013e3181bab679

23. Nakano E., Masamune A., Niihori T., Kume K. et al. Targeted next-generation sequencing effectively analyzed the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in pancreatitis. Digestive diseases and sciences. 2015; 60(5):1297-1307. doi: 10.1007/s10620-014-3476-9

24. Minarowski L., Minarowska A., Sands D., Chyczewska E. et al. 14 Polymorphisms c. 1408A> G (Met470Val), c. 2562T> G and c. 4389G> A and their haplotypes and clinical features of CF. Journal of Cystic Fibrosis. 2012; 11:58.