Preview

Медицинская генетика

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Только для подписчиков

Недостаточность альфа-1-антитрипсина: диагностика и лечение (обзор литературы)

https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.01.12-24

Полный текст:

Аннотация

Недостаточность альфа-1-антитрипсина - наследственное заболевание, характеризующееся низким уровнем белка альфа-1-антитрипсина (A1AT) в крови. В основном дефицит A1AT проявляется в виде хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземы, а также поражения печени и сосудов. А1АТ является главным ингибитором сериновых протеаз в крови человека. Недостаточность А1АТ обусловлена мутациями в гене SERPINA1. Наиболее распространенными аллельными вариантами в гене SERPINA1 являются S (p.Glu288Val) и Z (р.Glu366Lys), однако в клинической практике большинство случаев тяжелого дефицита А1АТ связаны с генотипом PIZZ. У пациентов с PIZZ патология легких представляет собой фенотип «потери функции», так как дефицит A1AT приводит к ускоренному разрушению паренхимы легких, приводящему к эмфиземе. При Z-мутации 85% синтезированного белка блокируется в гепатоцитах из-за неправильного сворачивания и полимеризации. Накопление полимеризованного белка в эндоплазматической сети гепатоцитов в свою очередь приводит к хроническим заболеваниям печени у некоторых пациентов: циррозу и злокачественным новообразованиям печени. Дефицит А1АТ является довольно распространенным заболеванием, но выявляется лишь незначительная часть лиц с данной патологией. Недостаточность А1АТ зачастую ошибочно диагностируется как ХОБЛ, бронхиальная астма или криптогенное заболевание печени. Задержка в установлении диагноза составляет обычно более 5 лет (в среднем около 8 лет) что, как правило, связано с плохой осведомленностью врачей, недооценкой его распространенности и вариабельностью клинических проявлений. В настоящее время для лечения дефицита А1АТ с легочными проявлениями возможно применение аугментационной терапии, основанной на внутривенном введении очищенного человеческого А1АТ. Также активно ведется поиск новых препаратов, способных улучшить прогноз у пациентов с патологией печени. Современные подходы в лечении дефицита А1АТ, сосредоточенные на генной терапии, становятся перспективным направлением в лечении как легочной, так и печеночной патологии при дефиците А1АТ.

Об авторах

Е. А. Ларшина
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
Россия


Н. В. Милованова
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
Россия


Е. А. Каменец
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова»
Россия


Список литературы

1. Torres-Durán M., Lopez-Campos J.L., Barrecheguren M., et al. Alpha-1 antitrypsin deficiency: outstanding questions and future directions. Orphanet J Rare Dis. 2018;13(1):114.

2. Crossley D., Stockley R., Sapey E. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency and Accelerated Aging: A New Model for an Old Disease? Drugs Aging. 2019;36(9):823-840.

3. Cox D.W., Billingsley G.D., Mansfield T. DNA restriction-site polymorphisms associated with the alpha 1-antitrypsin gene. Am J Hum Genet. 1987;41(5):891-906.

4. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900.

5. de Serres F., Blanco I. Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease. J Intern Med. 2014;276(4):311-35.

6. Kalfopoulos M., Wetmore K., ElMallah M.K. Pathophysiology of Alpha-1 Antitrypsin Lung Disease. Methods Mol Biol. 2017;1639:9-19.

7. de Serres F.J., Blanco I. Prevalence of α1-antitrypsin deficiency alleles PI*S and PI*Z worldwide and effective screening for each of the five phenotypic classes PI*MS, PI*MZ, PI*SS, PI*SZ, and PI*ZZ: a comprehensive review. Ther Adv Respir Dis. 2012;6(5):277-95.

8. Brantly M., Campos M., Davis A.M., et al. Detection of alpha-1 antitrypsin deficiency: the past, present and future. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):96.

9. Stoller J.K., Aboussouan L.S. A review of α1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(3):246-59.

10. Мельник С.И., Власов Н.Н., Пиневская М.В, и др. Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей: описание серии случаев. Вопросы современной педиатрии. 2016;15(6):619-624.

11. Teckman J.H., Blomenkamp K.S. Pathophysiology of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Liver Disease. Methods Mol Biol. 2017;1639:1-8.

12. Al-Jameil N., Hassan A.A., Hassanato R., et al. The prevalence of PI*S and PI*Z SERPINA1 alleles in healthy individuals and COPD patients in Saudi Arabia: A case-control study. Medicine (Baltimore). 2017;96(42):e8320.

13. Craig T.J., Henao M.P. Advances in managing COPD related to α(1) -antitrypsin deficiency: An under-recognized genetic disorder. Allergy. 2018;73(11):2110-2121.

14. Silva D., Oliveira M.J., Guimarães M., et al. Alpha-1-antitrypsin (SERPINA1) mutation spectrum: Three novel variants and haplotype characterization of rare deficiency alleles identified in Portugal. Respir Med. 2016;116:8-18.

15. Mitchell E.L., Khan Z. Liver Disease in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Current Approaches and Future Directions. Curr Pathobiol Rep. 2017;5(3):243-252.

16. McGee D., Schwarz L., McClure R., et al. Is PiSS Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Associated with Disease? Pulm Med. 2010;2010:570679.

17. Matamala N., Martínez M.T., Lara B., et al. Alternative transcripts of the SERPINA1 gene in alpha-1 antitrypsin deficiency. J Transl Med. 2015;13:211.

18. Crowther D.C., Belorgey D. Miranda E., et al. Practical genetics: alpha-1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies. Eur J Hum Genet. 2004;12(3):167-72.

19. Alpha 1-antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1997;75(5):397-415.

20. Lace B., Sveger T., Krams A., et al. Age of SERPINA1 gene PI Z mutation: Swedish and Latvian population analysis. Ann Hum Genet. 2008;72(Pt 3):300-4.

21. Ferrarotti I., Ottaviani S., De Silvestri A., et al. Update on α(1)-antitrypsin deficiency. Breathe (Sheff). 2018;14(2):e17-e24.

22. Miskoff J.A., Khan B., Chaudhri M., et al. Identifying Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Based on Computed Tomography Evidence of Emphysema. Cureus. 2019;11(1):e3971.

23. DeMeo D.L., Silverman E.K. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax. 2004;59(3):259-64.

24. Chiuchiolo M.J., Crystal R.G. Gene Therapy for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Lung Disease. Ann Am Thorac Soc. 2016;13 Suppl 4(Suppl 4):S352-69.

25. Mulgrew A.T., Taggart C.C., McElvaney N.G. Alpha-1-antitrypsin deficiency: current concepts. Lung. 2007;185(4):191-201.

26. Luisetti M., Seersholm N. Alpha1-antitrypsin deficiency. 1: epidemiology of alpha1-antitrypsin deficiency. Thorax. 2004;59(2):164-9.

27. Жигальцова-Кучинская О.А., Сивицкая Л.Н., Даниленко Н.Г., и др. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемилогия, значение в развитии бронхо-легочной патологии. Вестник ВГМУ. 2015;14(6):39-52.

28. Blanco I., Bueno P., Diego I., et al. Alpha-1 antitrypsin Pi*SZ genotype: estimated prevalence and number of SZ subjects worldwide. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1683-1694.

29. Greulich T., Ottaviani S., Bals R., et al. Alpha1-antitrypsin deficiency - diagnostic testing and disease awareness in Germany and Italy. Respir Med. 2013;107(9):1400-8.

30. Miravitlles M., Dirksen A., Ferrarotti I., et al. European Respiratory Society statement: diagnosis and treatment of pulmonary disease in α(1)-antitrypsin deficiency. Eur Respir J. 2017;50(5).

31. Rigobello C., Baraldo S., Tinè M., et al. Exome Sequencing Reveals Immune Genes as Susceptibility Modifiers in Individuals with α(1)-Antitrypsin Deficiency. Sci Rep. 2019;9(1):13088.

32. Brantly M.L., Lascano J.E., Shahmohammadi A. Intravenous Alpha-1 Antitrypsin Therapy for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: The Current State of the Evidence. Chronic Obstr Pulm Dis. 2018;6(1): 100-114.

33. Stiles K.M., Sondhi D., Kaminsky S.M., et al. Intrapleural Gene Therapy for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency-Related Lung Disease. Chronic Obstr Pulm Dis. 2018;5(4):244-257.

34. Kaushal S., Annamali M., Blomenkamp K., et al. Rapamycin reduces intrahepatic alpha-1-antitrypsin mutant Z protein polymers and liver injury in a mouse model. Exp Biol Med (Maywood). 2010;235(6):700-9.

35. Hidvegi T., Ewing M., Hale P., et al. An autophagy-enhancing drug promotes degradation of mutant alpha1-antitrypsin Z and reduces hepatic fibrosis. Science. 2010;329(5988):229-32.

36. Wang Y., Cobanoglu M.C., Li J., et al. An analog of glibenclamide selectively enhances autophagic degradation of misfolded α1-antitrypsin Z. PLoS One. 2019;14(1):e0209748.

37. Flotte T.R., Mueller C. Gene therapy for alpha-1 antitrypsin deficiency. Hum Mol Genet. 2011;20(R1):R87-92.


Для цитирования:


Ларшина Е.А., Милованова Н.В., Каменец Е.А. Недостаточность альфа-1-антитрипсина: диагностика и лечение (обзор литературы). Медицинская генетика. 2021;20(1):12-24. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.01.12-24

For citation:


Larshina E.A., Milovanova N.V., Kamenets E.A. Alpha-1-antitrypsin deficiency: diagnosis and treatment (literature review). Medical Genetics. 2021;20(1):12-24. (In Russ.) https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.01.12-24

Просмотров: 207


ISSN 2073-7998 (Print)