Множественные мутации в генах, ассоциированных с синдромом LQTS, у пациентов с жизнеугрожающими желудочковыми тахиаритмиями

Синдром удлиненного интервала QT (LQTS) представляет собой генетически детерминированное заболевание, характеризующееся удлинением интервала QT на электрокардиограмме, высоким риском жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти. Причиной данного синдрома являются мутации в генах, кодирующих белки ионных каналов, а также протеины, опосредованно связанные с ионными каналами. От 4,5 до 8% пациентов с LQTS имеют более одной мутации в генах, связанных с развитием каналопатий. Цель работы: описание двух клинических случаев пациентов с жизнеугрожающими аритмиями, у которых выявлено сочетание редких мутантных аллелей в генах, ассоциированных с LQTS. Клиническое обследование включало ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ, МРТ сердца с отсроченным контрастированием и суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ). Генетическое тестирование выполнено методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) с использованием набора реагентов «TruSight™ Cardio Sequencing Panel» (Illumina). Оба пациента без отягощенного семейного анамнеза имели злокачественные желудочковые тахиаритмии, которые потребовали имплантации кардиовертера-дефибриллятора. В результате проведенного генотипирования методом NGS у пациента с идиопатической желудочковой тахикардией выявлено сочетание замен в генах ANK2 (c.9161C>G, p.Ala3054Gly, rs139007578) и KCNE1 (c.253G>A, p.Asp85Asn, rs1805128). У пациента с идиопатической фибрилляцией желудочков обнаружен аллельный вариант также в гене ANK2 (c.1397C>T, p.Thr466Met, rs786205722) и дополнительная замена в гене SNTA1 (c.787G>T, (p.Ala263Ser), rs150576530). При наличии у пациентов нескольких генетических дефектов может наблюдаться «кумулятивный эффект» мутаций, фенотипически проявляющийся тяжелым течением заболевания с неблагоприятными исходами. Показано, что при генотипировании пациентов с идиопатическими жизнеугрожающими тахиаритмиями использование панелей с большим количеством генов, ассоциированных с сердечно-сосудистой патологией, является вполне оправданным. Комплексное исследование генов позволяет увеличить диагностическую и прогностическую ценность генетического скрининга.

синдром удлиненного интервала QT, множественные мутации, высокопроизводительное секвенирование (NGS), фенотипические проявления

1. Schwartz P.J., Crotti L., Insolia R. Long-QT syndrome: from genetics to management Circ Arrhythm Electrophysiol 2012; 5(4): 868-877. doi:10.1161/CIRCEP.111.962019.

2. Giudicessi J.R., Ackerman M.J. Genotype- and phenotype-guided management of congenital long QT syndrome. Curr Probl Cardiol 2013; 38(10): 417-455. doi:10.1016/j.cpcardiol.2013.08.001.

3. Ackerman M.J., Priori S.G., Willems S. et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm 2011; 8(8): 1308-1339. doi:10.1016/j.hrthm.2011.05.020.

4. Mohler P.J., Schott J.J., Gramolini A.O. et al. Ankyrin-B mutation causes type 4 long-QT cardiac arrhythmia and sudden cardiac death. Nature. 2003; 421(6923): 634-639. doi:10.1038/nature01335.

5. Wu G., Ai T., Kim J.J. et al. Alpha-1-syntrophin mutation and the long-QT syndrome: a disease of sodium channel disruption. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1(3): 193-201. doi:10.1161/CIRCEP.108.769224.

6. Napolitano C., Priori S.G., Schwartz P.J. et al. Genetic testing in the long QT syndrome: development and validation of an efficient approach to genotyping in clinical practice. JAMA 2005; 294(23): 2975-2980. doi:10.1001/jama.294.23.2975.

7. Ackerman M.J., Tester D.J., Jones G.S. et al. Ethnic differences in cardiac potassium channel variants: implications for genetic susceptibility to sudden cardiac death and genetic testing for congenital long QT syndrome. Mayo Clin Proc 2003; 78(12): 1479-1487. doi:10.4065/78.12.1479.

8. Nishio Y., Makiyama T., Itoh H. et al. D85N, a KCNE1 polymorphism, is a disease-causing gene variant in long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 2009; 54(9): 812-819. doi:10.1016/j.jacc.2009.06.005.

9. Husser D., Ueberham L., Hindricks G. et al. Rare variants in genes encoding the cardiac sodium channel and associated compounds and their impact on outcome of catheter ablation of atrial fibrillation. PLoS One 2017; 12(8): e0183690. doi:10.1371/journal.pone.0183690.

10. Hashemi S.M., Hund T.J., Mohler P.J. Cardiac ankyrins in health and disease. J Mol Cell Cardiol 2009; 47(2): 203-209. doi:10.1016/j.yjmcc.2009.04.010.

11. Ichikawa M., Aiba T., Ohno S. et al. Phenotypic Variability of ANK2 Mutations in Patients With Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. Circ J 2016; 80(12): 2435-2442. doi:10.1253/circj.CJ-16-0486.

12. Le Scouarnec S., Bhasin N., Vieyres C. et al. Dysfunction in ankyrin-B-dependent ion channel and transporter targeting causes human sinus node disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(40): 15617-15622. doi:10.1073/pnas.0805500105.

13. Mohler P.J., Gramolini A.O., Bennett V. Ankyrins. J. Cell Sci Eur 2002; (115): 1565-1566.

14. Musa H., Murphy N.P., Curran J. et al. Common human ANK2 variant confers in vivo arrhythmia phenotypes. Heart Rhythm 2016; 13(9): 1932-1940. doi:10.1016/j.hrthm.2016.06.012.

15. Mohler P.J., Yoon W., Bennett V. Ankyrin-B targets beta2-spectrin to an intracellular compartment in neonatal cardiomyocytes. J Biol Chem 2004; 279(38): 40185-40193. doi:10.1074/jbc.M406018200.

16. Cheng J., Van Norstrand D.W., Medeiros-Domingo A. et al. Alpha1-syntrophin mutations identified in sudden infant death syndrome cause an increase in late cardiac sodium current. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2(6): 667-676. doi:10.1161/CIRCEP.109.891440.

17. Genetics Home Reference [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/KCNE1 (дата обращения: 13.06.2020).

18. Lane C.M., Giudicessi J.R., Ye D. et al. Long QT syndrome type 5-Lite: Defining the clinical phenotype associated with the potentially proarrhythmic p.Asp85Asn-KCNE1 common genetic variant. Heart Rhythm 2018; 15(8): 1223-1230. doi:10.1016/j.hrthm.2018.03.038.