Разнообразие мутаций при поликистозной болезни почек, выявленных методом МПС

Поликистозная болезнь почек (ПП) является клинически и генетически гетерогенной группой заболеваний, может наследоваться как аутосомно-доминантно (АД), так и аутосомно-рецессивно (АР). К развитию АР ПП приводят мутации в гене PKHD1. Большинство мутаций при АД ПП находят в гене PKD1 (80-85%). Примерно в 15% случаев мутации выявляют в гене PKD2. Клиническое и генетическое разнообразие ПП требует поиска мутаций в нескольких генах, поэтому он является трудоемким, дорогостоящим и требует много времени. Метод массового параллельного секвенирования (МПС) позволяет проводить поиск мутаций в нескольких генах одновременно независимо от их размера. Проведен поиск мутаций в 254 семьях с ПП методом МПС с использованием панели, включающей гены PKHD1, PKD1, PKD2, HNF1B и GANAB. Два варианта в гене PKHD1 было идентифицировано в 49 семьях (19%), один вариант найден в 9 случаях (3,5%); в гене PKD1 обнаружено 62 варианта (24,5%), в гене PKD2 - 6 вариантов (2,5%), в гене HNF1B - 9 вариантов (3,5%). В 119 семьях, что составило 47%, мутации найдены не были. У больных из семей с генеалогически установленным АД типом наследования в большинстве случаев (39 из 66; 59%) выявлены варианты в гене PKD1, приводящие к ПП. Из 59 изолированных случаев ПП в 17% (10 человек) идентифицированы 2 варианта в гене PНKD1, в 20% (12 человек) - в гене PKD1. При неизвестном типе наследования (129 случаев) в 29,5% (38 чел.) найдены 2 варианта в гене PНKD1, в 8,5% (11 чел.) - в гене PKD1, в 3% (4 чел.) - в гене PKD2, в 4% (5 чел.) - в гене HNF1B. Таким образом, МПС относительно быстро позволяет проводить молекулярно-генетический анализ одновременно в нескольких генах у больных с признаками ПП.

аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек, аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек, ген PKHD1, ген PKD1, ген PKD2, ген HNF1B, вариант

1. Zerres K., Rudnic-Schoneborn S., Steinkamm C. et al. Autosomal recessive polycystic kidney disease. J.Mol.Med. 1998; 76(5):303-309.

2. Bergmann C., Senderek J., Windelen E. et al. Clinical consequences of PKHD1 mutations in 164 patients with autosomal-recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Kidney Int. 2005;67(3):829-848. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2005.00148.

3. Obeidova L., Seeman T., Elisakova V. et al. Molecular genetic analysis of PKHD1 by next-generation sequencing in Czech families with autosomal recessive polycystic kidney disease. BMC Medical Genetics. 2015;16:116. DOI: 10.1186/s12881-015-0261-3.

4. Bergmann C., von Bothmer J., Bruchle N.O. et al. Mutations in multiple PKD genes may explain early and severe polycystic kidney disease. J.Am.Soc.Nephrol. 2011;22(11):2047-2056. DOI: 10.1681/ASN.2010101080.

5. Roy S., Dillon M.J., Trompeter R.S., Barratt T.M. Autosomal recessive polycystic kidney disease: long-term outcome of neonatal survivors. Pediatr.Nephrol. 1997;11(3):302-306.

6. Ward C.J., Hogan M.C., Rossetti S. et al. The gene mutated in autosomal recessive polycystic kidney disease encodes a large, receptor-like protein. Nat.Genet. 2002;30(3):259-269. DOI: 10.1038/ng833.

7. Onuchic L.F., Furu L., Nagasawa Y. et al. PKHD1, the polycystic kidney and hepatic disease 1 gene, encodes a novel large protein containing multiple immunoglobulin-like plexin-transcription-factor domains and parallel beta-helix 1 repeats. Am.J.Hum.Genet. 2002;70(5):1305-1317. DOI: 10.1086/340448.

8. Bergmann C. Genetics of autosomal recessive polycystic kidney disease and its differential diagnoses. Front.Pediatr. 2018;5:221. DOI: 10.3389/fped.2017.00221.

9. Bergmann C., Kupper F., Schmitt C.P. et al. Multi-exon deletions of the PKHD1 gene cause autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). J.Med.Genet. 2005;42(10):е63. DOI: 10.1136/jmg.2005.032318.

10. Bergmann C., Senderek J., Sedlacek B. et al. Spectrum of mutations in the gene for autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD/PKHD1). J.Am.Soc.Nephrol. 2003;14(1):76-89.

11. Lu H., Galeano M.C.R., Ott E. et al. Mutations in DZIP1L, which encodes a ciliary-transition-zone protein, cause autosomal recessive polycystic kidney disease. Nature Genet. 2017;49(7):1025-1034. DOI: 10.1038/ng.3871.

12. Bergmann C. ARPKD and early manifestation of ADPKD: the original polycystic kidney disease and phenocopies. Pediatr.Nephrol. 2015;30(1):15-30. DOI: 10.1007/s00467-013-2706-2.

13. Cornec-Le Gall E., Audrézet M.P., Chen J.M. et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD. J.Am.Soc.Nephrol. 2013;24(6):1006-1013. DOI: 10.1681/ASN.2012070650.

14. Harris P.C., Torres V.E. Polycystic kidney disease. Annu.Rev.Med. 2009;60:321-337. DOI: 10.1146/annurev.med.60.101707.125712.

15. Hughes J., Ward C.J., Peral B. et al. The polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene encodes a novel protein with multiple cell recognition domains. Nature Genet. 1995;10:151-160.

16. Hayashi T., Mochizuki T., Reynolds D. M. et al. Characterization of the exon structure of the polycystic kidney disease 2 gene (PKD2). Genomics. 1997;44:131-136.

17. Lanktree M.B., Iliuta I.A., Haghighi A. et al. Evolving role of genetic testing for the clinical management of autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol.Dial. Transplant. 2018. DOI: 10.1093/ndt/gfy261.

18. Bergmann C., von Bothmer J., Ortiz Brüchle N. et al. Mutations in multiple PKD genes may explain early and severe polycystic kidney disease. J.Am.Soc. Nephrol. 2011;22(11):2047-2056. DOI: 10.1681/ASN.2010101080.

19. Porath B., Gainullin V.G., Cornec-Le Gall E. et al. Mutations in GANAB, encoding the glucosidase IIα subunit, cause autosomal-dominant polycystic kidney and liver disease. Am.J.Hum.Genet. 2016;98(6):1193-1207. DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.05.004.

20. Cornec-Le Gall E., Olson R.J., Besse W. et al. Monoallelic mutations to DNAJB11 cause atypical autosomal-dominant polycystic kidney disease. Am.J.Hum.Genet. 2018;102(5): 832-844. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.03.013.

21. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23. DOI: 10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

22. Вассерман Н.Н., Поляков А.В. Новый вариант p.Cys3024Tyr и частые мутации в гене PKHD1, выявленные в семьях с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек в Российской Федерации. Медицинская генетика. 2019;18(1): 3-7. DOI:10.25557/2073-7998.2019.01.3-7.

23. Melchionda S., Palladino T., Castellana S. et al. Expanding the mutation spectrum in 130 probands with ARPKD: identification of 62 novel PKHD1 mutations by sanger sequencing and MLPA analysis. J.Hum.Genet. 2016;61(9):811-821. DOI: 10.1038/jhg.2016.58.

24. Audrézet M.P., Cornec-Le Gall E., Chen J.M. et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: comprehensive mutation analysis of PKD1 and PKD2 in 700 unrelated patients. Hum Mutat. 2012;33(8):1239-1250. doi: 10.1002/humu.22103.

25. Carrera P., Calzavara S., Magistroni R. et al. Deciphering Variability of PKD1 and PKD2 in an Italian Cohort of 643 Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). Sci Rep. 2016;6:30850. doi: 10.1038/srep30850.