Целесообразность применения экзомного секвенирования для диагностики наследственных заболеваний

Выявление генетической причины наследственного заболевания является необходимым этапом дифференциальной диагностики, играет важную роль при оценке генетического риска, а в ряде случаев также помогает определить метод и тактику лечения. Выбор метода молекулярно-генетического тестирования может представлять большую трудность в связи наличием целого ряда преимуществ и ограничений у каждого из подходов. Методы различаются по диагностической эффективности, времени и стоимости исследования, причем эти показатели могут значительно отличаться при диагностике разных групп генетических заболеваний. Использование неподходящего метода может существенно увеличить время и стоимость диагностики. В последнее время всё больше данных указывает на высокую эффективность одного из подходов секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) - экзомного секвенирования для выявления генетической причины некоторых групп наследственных заболеваний. Экзомное секвенирование позволяет получить информацию об изменениях в кодирующих белки областях генов - экзонах. Проведение трио экзомного секвенирования в семьях дополнительно увеличивает эффективность такого анализа. В статье приведено обоснование случаев клинической и финансовой целесообразности назначения экзомного секвенирования. К таким случаям относятся: редкие генетические заболевания, генетически гетерогенные заболевания у детей 0-3 лет, недавно установленная связь гена с заболеванием, тестирование после отрицательного результата других исследований, для пренатальной диагностики, по финансовым причинам.

экзомное секвенирование, WES, наследственные заболевания

1. Choi M., Scholl U.I., Ji W., Liu T., Tikhonova I.R., Zumbo P. et al. Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 2009; 106(45): 19096-19101. doi: 10.1073/pnas.0910672106.

2. Ng S.B., Turner E.H., Robertson P.D., Flygare S.D., Bigham A.W., Lee C. et al. Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes. Nature 2009; 461(7261): 272-276. doi: 10.1038/nature08250.

3. Ng S.B., Buckingham K.J., Lee C., Bigham A.W., Tabor H.K., Dent K.M. et al. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. Nature Genetics 2010; 42(1): 30-35. doi: 10.1038/ng.499.

4. Farlow J.L., Robak L.A., Hetrick K., Bowling K., Boerwinkle E., Coban-Akdemir Z.H. et al. Whole-Exome Sequencing in Familial Parkinson Disease. JAMA Neurology 2016; 73(1): 68-75. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.3266.

5. Jansen I.E., Ye H., Heetveld S., Lechler M.C., Michels H., Seinstra R.I. et al. Discovery and functional prioritization of Parkinson’s disease candidate genes from large-scale whole exome sequencing. Genome Biology 2017; 18(1): 22. doi: 10.1186/s13059-017-1147-9.

6. Wang L., Zhang J., Chen N., Wang L., Zhang F., Ma Z. et al. Application of Whole Exome and Targeted Panel Sequencing in the Clinical Molecular Diagnosis of 319 Chinese Families with Inherited Retinal Dystrophy and Comparison Study. Genes (Basel) 2018; 9(7): E360. doi: 10.3390/genes9070360.

7. Dillon O.J., Lunke S., Stark Z., Yeung A., Thorne N., Gaff C. et al. Exome sequencing has higher diagnostic yield compared to simulated disease-specific panels in children with suspected monogenic disorders. Eur J Hum Genet 2018; 26(5): 644-651. doi:10.1038/s41431-018-0099-1.

8. Sawyer S.L., Hartley T., Dyment D.A., Beaulieu C.L., Schwartzentruber J., Smith A. et al. Utility of whole-exome sequencing for those near the end of the diagnostic odyssey: time to address gaps in care. Clinical Genetics 2016; 89(3): 275-284. doi: 10.1111/cge.12654.

9. Clark M.M., Stark Z., Farnaes L., Tan T.Y., White S.M., Dimmock D. et al. Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases. NPJ Genomic Medicine 2018; 3: 16. doi: 10.1038/s41525-018-0053-8.

10. Rodriguez-Revenga L., Iranzo P., Badenas C., Puig S., Carrió A., Milà M. A novel elastin gene mutation resulting in an autosomal dominant form of cutis laxa. Archives of Dermatology 2004; 140(9): 1135-1139.

11. Дадали Е.Л., Гинтер Е.К., Поляков А.В. Генетическая гетерогенность и некоторые другие проблемы, осложняющие диагностику наследственных болезней нервной системы. Нервно-мышечные болезни 2012; (1): 11-19.

12. McClellan J., King M.C. Genetic heterogeneity in human disease. Cell 2010; 141(2): 210-217. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.032.

13. Wang X., Wei X., Thijssen B., Das J., Lipkin S.M., Yu H. Three-dimensional reconstruction of protein networks provides insight into human genetic disease. Nature Biotechnology 2012; 30(2): 159-64. doi: 10.1038/nbt.2106.

14. Guo Y., Wei X., Das J., Grimson A., Lipkin S.M., Clark A.G. et al. Dissecting disease inheritance modes in a three-dimensional protein network challenges the “guilt-by-association” principle. American Journal of Human Genetics 2013; 93(1): 78-89. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.05.022.

15. Hartong D.T., Berson E.L., Dryja T.P. Retinitis pigmentosa. Lancet 2006;368(9549):1795-809.

16. Monies D., Alhindi H.N., Almuhaizea M.A., Abouelhoda M., Alazami A.M., Goljan E. et al. A first-line diagnostic assay for limb-girdle muscular dystrophy and other myopathies. Human Genomics 2016; 10(1): 32.

17. Clark M.M., Stark Z., Farnaes L., Tan T.Y., White S.M., Dimmock D. et al. Meta-analysis of the diagnostic and clinical utility of genome and exome sequencing and chromosomal microarray in children with suspected genetic diseases. NPJ Genomic Medicine 2018; 3: 16. doi: 10.1038/s41525-018-0053-8.

18. Hickey E.J., Mehta R., Elmi M., Asoh K., McCrindle B.W., Williams W.G. et al. Survival implications: hypertrophic cardiomyopathy in Noonan syndrome. Congenital Heart Disease 2011; 6(1): 41-47. doi: 10.1111/j.1747-0803.2010.00465.x.

19. Waldrop M.A., Pastore M., Schrader R., Sites E., Bartholomew D., Tsao C.Y. et al. Diagnostic Utility of Whole Exome Sequencing in the Neuromuscular Clinic. Neuropediatrics 2019; 50(2): 96-102. doi: 10.1055/s-0039-1677734.

20. Thiel C., Rind N., Popovici D., Hoffmann G.F., Hanson K., Conway R.L. et al. Improved diagnostics lead to identification of three new patients with congenital disorder of glycosylation-Ip. Hum Mutat 2012; 33(3): 485-487. doi:10.1002/humu.22019.

21. Rind N., Schmeiser V., Thiel C., Absmanner B., Lübbehusen J., Hocks J. et al. A severe human metabolic disease caused by deficiency of the endoplasmatic mannosyltransferase hALG11 leads to congenital disorder of glycosylation-Ip. Human Molecular Genetics 2010; 19(8): 1413-1424. doi: 10.1093/hmg/ddq016.

22. Al Teneiji A., Bruun T.U., Sidky S., Cordeiro D., Cohn R.D., Mendoza-Londono R. et al. Phenotypic and genotypic spectrum of congenital disorders of glycosylation type I and type II. Molecular Genetics and Metabolism 2017; 120(3): 235-242. doi: 10.1016/j.ymgme.2016.12.014.

23. Pereira A.G., Bahi-Buisson N., Barnerias C., Boddaert N., Nabbout R., de Lonlay P. et al. Epileptic spasms in congenital disorders of glycosylation. Epileptic Disorders 2017; 19(1): 15-23. doi: 10.1684/epd.2017.0901.

24. Regal L., van Hasselt P.M., Foulquier F., Cuppen I., Prinsen H., Jansen K. et al. ALG11-CDG: Three novel mutations and further characterization of the phenotype. Molecular Genetics and Metabolism Reports 2014; 2: 16-19. doi: 10.1016/j.ymgmr.2014.11.006.

25. Haanpää M.K., Ng B.G., Gallant N.M., Singh K.E., Brown C., Kimonis V. et al. ALG11-CDG syndrome: Expanding the phenotype. American Journal of Medical Genetics Part A 2019; 179(3): 498-502. doi: 10.1002/ajmg.a.61046.

26. Ortiz A., Germain D.P., Desnick R.J., Politei J., Mauer M., Burlina A. et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Molecular Genetics and Metabolism 2018; 123(4): 416-427.

27. Zhang S., Lei C., Wu J., Sun H., Yang Y., Zhang Y. et al. A retrospective study of cytogenetic results from amniotic fluid in 5328 fetuses with abnormal obstetric sonographic findings. Journal of Ultrasound Medicine 2017; 36(9): 1809-1817. doi: 10.1002/jum.14215.

28. Monaghan K.G., Leach N.T., Pekarek D., Prasad P., Rose N.C.; ACMG Professional Practice and Guidelines Committee. The use of fetal exome sequencing in prenatal diagnosis: a points to consider document of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine 2020. doi: 10.1038/s41436-019-0731-7.

29. Sakai L.Y., Keene D.R., Renard M., De Backer J. FBN1: The disease-causing gene for Marfan syndrome and other genetic disorders. Gene 2016; 591(1): 279-291. doi: 10.1016/j.gene.2016.07.033.

30. Tran Mau-Them F., Moutton S., Racine C., Vitobello A., Bruel A.L., Nambot S. et al. Second-tier trio exome sequencing after negative solo clinical exome sequencing: an efficient strategy to increase diagnostic yield and decipher molecular bases in undiagnosed developmental disorders. Hum Genet 2020. doi:10.1007/s00439-020-02178-8.